Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego

Celem projektu jest ustalenie czy stężenia chemokin CCL2 oraz CXCL10 oznaczonych w moczu mogą być skutecznym, nieinwazyjnym narzędziem do monitorowania czynności przeszczepionej nerki oraz stanowić wczesny marker ostrego odrzucenia u pacjentów po przeszczepie nerki. Projekt będzie realizowany w Klinice Medycyny Transplantacyjnej, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Do badania zostanie włączonych 50 pacjentów, którzy przebyli zabieg przeszczepienia nerki. Stężenia CCL2 i CXCL10 zostaną oznaczone testem immunoenzymatycznym ELISA w zamrożonych próbkach moczu pobranych 3 i 12 miesięcy po przeszczepieniu w czasie poprzedzającym wykonanie biopsji protokolarnych. Zostanie zbadany związek stężeń chemokin CCL2 oraz CXCL10 w moczu ze zmianami histopatologicznymi w materiale uzyskanym drogą biopsji protokolarnych a także z czynnikami podwyższonego ryzyka immunologicznego (kolejne przeszczepienie, PRA > 80%, liczba niezgodności w HLA) oraz ich zmiana w zależności od czasu po przeszczepieniu. Ustalenie, czy stężenia chemokin CCL2 oraz CXCL10 mogą stanowić skuteczne i nieinwazyjne narzędzie do monitorowania czynności przeszczepu, co umożliwi określenie Ustalenie, czy stężenia chemokin CCL2 oraz CXCL10 mogą stanowić skuteczne i nieinwazyjne narzędzie do monitorowania czynności przeszczepu, co umożliwi określenie grupy pacjentów wysokiego ryzyka po zabiegu transplantacji nerki, skutkiem czego byłaby poprawa długoterminowych wyników, w tym większej przeżywalności pacjentów.

Celem projektu jest określenie w randomizowanym badaniu czy modele drukowane 3D pozwalają operatorowi na sprawniejsze przeprowadzenie przezcewnikowej wymiany zastawki aortalnej (TAVI) w porównaniu do posługiwania się jedynie tradycyjnymi metodami obrazowania (TK oraz echo serca). Analizie zostaną poddane aspekty proceduralne, takie jak: czas zabiegu, objętość użytego kontrastu, czas fluoroskopii, dawka przyjętego promieniowania oraz wyniki TAVI w oparciu o punkty końcowe definiowane wg. dokumentu Valve Academic Research Consortium 2 (VARC2). Projekt będzie realizowany w formie prospektywnego badania z randomizacją, w którym weźmie udział 60 pacjentów zakwalifikowanych do przezcewnikowej implantacji zastawki aortalnej (TAVI) z powodu ciężkiej stenozy aortalnej (AS) w I Katedrze i Klinice Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjenci losowo zostaną podzieleni na dwie grupy, z których pierwsza będzie przygotowana do TAVI w oparciu o standardowo wykonywane echo serca i CT, oraz druga, w której planowanie zabiegu będzie dodatkowo wzbogacone o model serca wydrukowany w technologii 3D. Dodatkowo określona zostanie użyteczność spersonalizowanego modelu serca jako narzędzia w procesie komunikacji pacjenta z lekarzem. Praca ma wykazać, czy stosowanie druku 3D jako dodatkowej metody wizualizacji pozwoli usprawnić przebieg implantacji przez wpłynięcie na aspekty proceduralne i możliwość przełożenia np. na zmniejszenie ryzyka ostrego uszkodzenia nerki.

Projekt dotyczy stworzenia Centrum Projektowania i Syntezy Radiofarmaceutyków Ukierunkowanych Molekularnie „CERAD” – strategicznej infrastruktury badawczej wpisanej na listę Polskiej Mapy Drogowej Infrastruktury Badawczej. Planowana infrastruktura będzie wykorzystywana zarówno niegospodarczo jak i gospodarczo.
Projekt realizowany jest przez konsorcjum na czele z Wnioskodawcą – Narodowym Centrum Badań Jądrowych (dalej NCBJ) – Liderem Konsorcjum i jedynym beneficjentem pomocy oraz konsorcjantami – Uniwersytetem Warszawskim, Instytutem Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawskim Uniwersytetem Medycznym, Uniwersytetem Jagiellońskim Collegium Medicum oraz Uniwersytetem Medycznym w Białymstoku.
Celem Projektu jest stworzenie nowoczesnej infrastruktury badawczej w obszarze poszukiwania nowych radiofarmaceutyków do diagnostyki i terapii, opartych na aktywnych biologicznie ligandach działających na poziomie komórkowym i molekularnym. Połączenie technik izotopowych z molekularnymi markerami stanu chorobowego umożliwi wcześniejsze wykrywanie schorzeń i wdrożenie odpowiednich procedur terapeutycznych. Realizowany Projekt stanowi zatem odpowiedź na ogólnoświatowe trendy społeczno-demograficzne i wyzwania związane opracowywaniem skutecznych metod diagnostyki i terapii nowotworów.

Celem projektu jest identyfikacja i stratyfikacja chłoniaków z dużych rozlanych komórek B (DLBCL, ang. Diffuse large D-cdl lymphoma) zależnych od sygnału z receptora limfocytów B (BCR, ang. B-cell receptor) o niskiej lub wysokiej aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-KB. W ramach projektu planowane jest zbadanie aktywności przeciwnowotworowej wyselekcjonowanych inhibitorów sygnału z BCR w liniach komórkowych DLBCL oraz pierwotnych komórkach DLBCL uwzględniając ich podział na linie BCR-zależne i BCR-niezależne oraz o niskiej i wysokiej podstawowej aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-KB. W dalszym etapie projektu planowane jest także opracowanie kompleksowego panelu przeciwciał do analizy statusu sygnału z BCR i odpowiedzi na terapię inhibitorami BCR w ustalonych oraz pierwotnych liniach komórek DLBCL metodą cytometrii masowej - CyTOF. Równolegle będzie prowadzona kompleksowa charakterystyka zmian genetycznych w szlaku przekazywania sygnału z BCR w modelu 317 pierwotnych linii komórek DLBCL o znanym statusie cell-of-origin (COO) oraz consensus cluster classification (CCC), poddanych sekwencjonowaniu egzomowemu.
DLBCL jest agresywnym chloniakiem o zróżnicowanym podłożu genetycznym, a co za tym idzie - o 'zróżnicowanym obrazie klinicznym. Projekt badań nad molekularnymi mechanizmami patogenezy DLBCL związanymi z przekazywaniem sygnału z BCR jest o tyle istotny, że inhibitory sygnału z BCR zostały już zarejestrowane do terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL, ang. chronic lymphocytic leukemia), ale nie DLBCL, pomimo, że obie te choroby zależne są od sygnału z BCR. W wypadku DLBCL identyczne morfologicznie komórki mogą być zależne od zupełnie różnych szlaków przekazywania sygnałów pro-życiowych, a zatem inaczej odpowiadać na chemiczne zahamowanie aktywności kinaz związanych z BCR. Dokładniejsze poznanie mechanizmów prowadzących do transformacji nowotworowej limfocytów B w przypadku DLBCL może przyczynić się do lepszego zrozumienia przeciwnowotworowego działania inhibitorów BCR.
Wpływ inhibitorów proksymalnych kinaz związanych z BCR na komórki DLBCL zależne od sygnału tego receptora nie był do tej pory systematycznie zbadany. Pomimo wielu doniesień wskazujących, że inhibitory BCR mają działanie przeciwnowotworowe, nie zostało jednoznacznie stwierdzone, jaki jest mechanizm ich działania oraz czy zachodzą interakcje między różnymi lekami z tej grupy. Wstępne wyniki wskazują, że aby osiągnąć bardziej skuteczne działanie przeciwnowotworowe w terapii DLBCL powinno się stosować kombinację różnych inhibitorów BCR. Taka strategia miałaby przede wszystkim zapobiec uruchomieniu pro-życiowych szlaków kompensacyjnych w komórkach nowotworowych. Zagadnienie to wymaga jednak szczegółowych badań, których przeprowadzenie zaplanowano w ramach niniejszego projektu. Pomimo znaczącego postępu, jaki w ostatnich latach dokonał się w genomice nowotworów i opublikowania licznych wyników sekwencjonowania genomów komórek wielu rodzajów nowotworów, dane genetyczne dotyczące pierwotnego klinicznego materiału pobranego od chorych na DLBCL wciąż są niewystarczające, aby z. wysokim prawdopodobieństwem zidentyfikować mutacje odgrywające wiodącą rolę w patogenezie tej choroby.
Spodziewanym rezultatem proponowanego projektu będzie:
a) Identyfikacja najbardziej korzystnych terapeutycznie kombinacji inhibitorów BCR w zależności od podłoża molekularnego DLBCL.
b) Opracowanie kompleksowego i wygodnego w użyciu panelu przeciwciał CyTOF do analizy podłoża molekularnego DLBCL oraz. odpowiedzi komórek na terapię inhibitorami BCR.
Analiza danych sekwencjonowania egzomowego zbioru 317 pierwotnych komórek DLBCL w celu poszukiwania nowych mutacji o potencjalnym znaczeniu prognostycznym i terapeutycznym w tej chorobie.

Flora jelitowa człowieka ma kluczowe znaczenie dla zdrowia głównie poprzez wpływ na układ immunologiczny oraz metabolizm substancji odżywczych i ksenobiotyków. Jedną z grup związków podlegających istotnym zmianom strukturalnym pod jej wpływem są elagotanoidy, będące wielkocząsteczkowymi polifenolami występującymi w orzechach włoskich, soku z granatu, malinach, truskawkach, czy dojrzewającym w beczkach winie. Pozytywne efekty spożywania tych produktów na układ krążenia oraz nieswoiste stany zapalne jelita grubego są szczególnie podkreślane, a ze względu na wykazany w ostatnich latach metabolizm elagotanoidów przez florę jęlitową, postuluje się, że za obserwowane działanie odpowiedzialne mogą być powstające w jelicie biodostępne urolityny.
Ponieważ istotną rolę w patofizjologii powyższych chorób odgrywają zaburzenia w funkcjonowaniu mechanizmów związanych z aktywnym wygaszaniem stanu zapalnego, celem projektu będzie zbadanie wpływu urolityn na molekularne procesy leżące u podstaw tego zjawiska.
Zostaną przeprowadzone porównawcze badania in vitro wpływu urolityn i ich metabolitów II fazy: glukuronidów oraz siarczanów (pozyskanych z moczu ochotników spożywających bogate w elagotanoidy produkty) na apoptozę neutrofili, fagocytozę neutrofili przez makrofagi (eferocytozę) oraz wydzielanie czynników przeciwzapalnych przez makrofagi. Dodatkowo zostanie zbadana hydroliza glukuronidów urolityn pod wpływem glukuronidazy uwalnianej przez stymulowane neutrofde i makrofagi.
Wykazanie wpływu urolityn na aktywne wygaszanie stanu zapalnego przyczyni się do potwierdzenia skuteczności terapeutycznej bogatych w elagotanoidy produktów w schorzeniach związanych z przewlekłym stanem zapalnym oraz pozwoli wskazać molekularne mechanizmy działania odpowiedzialny za te efekty.

W ramach umowy finansowane jest 6 stypendiów doktoranckich i dofinasowany jest koszt utrzymania infrastruktury badawczej w ramach I edycji programu Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego pn. „Doktorat wdrożeniowy”.