Identyfikacja i startyfikacja chłoniaków z dużych rozlanych komórek B zależnych od sygnału z receptora limfocytów B. Od narzędzi wielkoskalowej analizy danych do opracowania racjonalnych terapii przeciwnowotworowych.

Celem projektu jest identyfikacja i stratyfikacja chłoniaków z dużych rozlanych komórek B (DLBCL, ang. Diffuse large D-cdl lymphoma) zależnych od sygnału z receptora limfocytów B (BCR, ang. B-cell receptor) o niskiej lub wysokiej aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-KB. W ramach projektu planowane jest zbadanie aktywności przeciwnowotworowej wyselekcjonowanych inhibitorów sygnału z BCR w liniach komórkowych DLBCL oraz pierwotnych komórkach DLBCL uwzględniając ich podział na linie BCR-zależne i BCR-niezależne oraz o niskiej i wysokiej podstawowej aktywności czynnika transkrypcyjnego NF-KB. W dalszym etapie projektu planowane jest także opracowanie kompleksowego panelu przeciwciał do analizy statusu sygnału z BCR i odpowiedzi na terapię inhibitorami BCR w ustalonych oraz pierwotnych liniach komórek DLBCL metodą cytometrii masowej - CyTOF. Równolegle będzie prowadzona kompleksowa charakterystyka zmian genetycznych w szlaku przekazywania sygnału z BCR w modelu 317 pierwotnych linii komórek DLBCL o znanym statusie cell-of-origin (COO) oraz consensus cluster classification (CCC), poddanych sekwencjonowaniu egzomowemu.
DLBCL jest agresywnym chloniakiem o zróżnicowanym podłożu genetycznym, a co za tym idzie - o 'zróżnicowanym obrazie klinicznym. Projekt badań nad molekularnymi mechanizmami patogenezy DLBCL związanymi z przekazywaniem sygnału z BCR jest o tyle istotny, że inhibitory sygnału z BCR zostały już zarejestrowane do terapii przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL, ang. chronic lymphocytic leukemia), ale nie DLBCL, pomimo, że obie te choroby zależne są od sygnału z BCR. W wypadku DLBCL identyczne morfologicznie komórki mogą być zależne od zupełnie różnych szlaków przekazywania sygnałów pro-życiowych, a zatem inaczej odpowiadać na chemiczne zahamowanie aktywności kinaz związanych z BCR. Dokładniejsze poznanie mechanizmów prowadzących do transformacji nowotworowej limfocytów B w przypadku DLBCL może przyczynić się do lepszego zrozumienia przeciwnowotworowego działania inhibitorów BCR.
Wpływ inhibitorów proksymalnych kinaz związanych z BCR na komórki DLBCL zależne od sygnału tego receptora nie był do tej pory systematycznie zbadany. Pomimo wielu doniesień wskazujących, że inhibitory BCR mają działanie przeciwnowotworowe, nie zostało jednoznacznie stwierdzone, jaki jest mechanizm ich działania oraz czy zachodzą interakcje między różnymi lekami z tej grupy. Wstępne wyniki wskazują, że aby osiągnąć bardziej skuteczne działanie przeciwnowotworowe w terapii DLBCL powinno się stosować kombinację różnych inhibitorów BCR. Taka strategia miałaby przede wszystkim zapobiec uruchomieniu pro-życiowych szlaków kompensacyjnych w komórkach nowotworowych. Zagadnienie to wymaga jednak szczegółowych badań, których przeprowadzenie zaplanowano w ramach niniejszego projektu. Pomimo znaczącego postępu, jaki w ostatnich latach dokonał się w genomice nowotworów i opublikowania licznych wyników sekwencjonowania genomów komórek wielu rodzajów nowotworów, dane genetyczne dotyczące pierwotnego klinicznego materiału pobranego od chorych na DLBCL wciąż są niewystarczające, aby z. wysokim prawdopodobieństwem zidentyfikować mutacje odgrywające wiodącą rolę w patogenezie tej choroby.
Spodziewanym rezultatem proponowanego projektu będzie:
a) Identyfikacja najbardziej korzystnych terapeutycznie kombinacji inhibitorów BCR w zależności od podłoża molekularnego DLBCL.
b) Opracowanie kompleksowego i wygodnego w użyciu panelu przeciwciał CyTOF do analizy podłoża molekularnego DLBCL oraz. odpowiedzi komórek na terapię inhibitorami BCR.
Analiza danych sekwencjonowania egzomowego zbioru 317 pierwotnych komórek DLBCL w celu poszukiwania nowych mutacji o potencjalnym znaczeniu prognostycznym i terapeutycznym w tej chorobie.