Narodowe Centrum Nauki
Receptor histaminowy H4 (H4R), członek rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), jest coraz bardziej atrakcyjny cel narkotykowy. Odgrywa kluczową rolę w wielu szlakach komórkowych, podobnie jak wiele ligandów H4R badany pod kątem leczenia kilku chorób zapalnych, alergicznych i autoimmunologicznych, a także dla działanie przeciwbólowe, nie przekłada się to jednak na leczenie. Ligandy w H4R są nadal testowane przedklinicznie oraz w badaniach klinicznych chorób zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zapalenia skóry, i łuszczycy [1]. Ostatnio agoniści H4R byli wykorzystywani do badania ich wpływu również na progresję nowotworu wielu różnych typów raka [2]. Ponieważ GPCR przekazują sygnał aktywacyjny zarówno przez białko G, jak i arestynę, tak jest bardzo ważne jest odkrycie, które ścieżki odpowiadają za jakie efekty. W projekcie proponujemy zbadać różne obszary w strukturze H4R, aby dowiedzieć się, czy nadają się do uzyskania sygnalizacji zniekształconej, tj. blokującej lub aktywującej określone ścieżki sygnalizacyjne. Proponuje się zbadanie allosterycznych oraz allosteryczno-ortosterycznych ligandów bitopowych do uzyskania zwiększonego powinowactwa i selektywności w stosunku do H4R. Sprzężenie allosteryczno-ortosteryczne również będzie zbadano, aby wyjaśnić, w jaki sposób uzyskuje się sygnalizację preferencyjną.
Kamień milowy M6 i M7 : Ocena odpowiedzi immunologicznych i nieimmunologicznych niosących H4R komórek do traktowania nowymi ligandami H4R odpowiednio dla 1. i 2. części zsyntetyzowanych cząsteczek. Produkt D7 : Raporty dotyczące (i) ilościowych zmian w aktywności ALDH oraz (ii) ilościowych odpowiedź komórek śródbłonka na ligandy H4R.
krwiotwórczych komórek macierzystych
Badania w projekcie doprowadzą do opracowania lepszej strategii mobilizacji i naprowadzania komórek macierzystych, a także również bardziej efektywnych protokołów ekspansji ex vivo HSPCs
Cel 1. Wyjaśnienie roli sygnalizacji receptorów eATP-P2X w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na biologicznym wpływie trzech wysoko wyrażonych receptorów P2X, P2X1, P2X4 i P2X7, na handel i proliferację HSPCs. trafficking i proliferację HSPCs.
Cel 2. Zbadanie roli receptorów eAdo-P1 w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na dwóch wysoko wyrażonych receptorach P1 dla Ado na HSPCs A2A i A2B i zbada mechanizm działania eAdo, który negatywnie reguluje wpływ eATP na HSPCs.
Cel 3. Projekt rzuci nowe światło na przeciwstawne działania sygnalizacji eATP-P2X i eAdo-P1 w regulacji metabolizmu i ekspansji HSPCs.