Narodowe Centrum Nauki

Przemysł farmaceutyczny to jedna z najszybciej rozwijających się jak i najbardziej dochodowych gałęzi globalnej gospodarki. Jego istnieniu zawdzięczamy możliwość leczenia coraz większej liczby chorób. Fakt ten wiąże się jednocześnie z potrzebą rozwoju współczesnej nauki na świecie, szczególnie tej związanej z poszukiwaniami nowych chemioterapeutyków. Nowotwory są drugą po chorobach układu krążenia przyczyną zgonów nie tylko w Polsce ale także w Europie i USA. W leczeniu chorób nowotworowych niezmiernie ważną rolę odgrywa chemioterapia. Cechą charakterystyczną wielu leków antynowotworowych jest ich ograniczona skuteczność oraz rozległe działania niepożądane bardzo często uniemożliwiające kontynuację terapii. Dlatego też poszukiwanie nowych leków przeciwnowotworowych to jeden z kluczowych kierunków badań naukowych. Dostępność nowoczesnych technologii i związany z tym rozwój badań nad patogenezą nowotworów stały się podstawą powstania różnych strategii poszukiwań nowych leków. Jedną z nich jest poszukiwanie naturalnych substancji, które w formie niezmienionej lub zmodyfikowanej wykazują wysoką aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek nowotworowych i mogą samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami (terapia złożona) być stosowane w leczeniu chorób nowotworowych. W literaturze pojawia się coraz więcej doniesień na temat nowych substancji aktywnych, które wykazują silny wpływ antybakteryjny, antygrzybiczny czy antynowotworowy, lecz pomimo to nadal trwają poszukiwania związków, które wykazywałyby wysoką skuteczność w hamowaniu namnażania komórek nowotworowych, a jednocześnie nie wpływały negatywnie na funkcjonowanie zdrowych komórek. Warto zauważyć, iż trudności jest więcej niż można by się spodziewać. Sama skomplikowana synteza chemiczna nastręcza wielu problemów, czy to z wytworzeniem substancji, jej modyfikacją czy też z jej oczyszczeniem w celu otrzymania produktu o wysokiej czystości. Kolejnym problemem jest rozpuszczalność tej substancji. Związki chemiczne mają różne struktury chemiczne i przestrzenne, co rzutuje na ich zachowanie w rozpuszczalnikach, a w tym w płynach ustrojowych. Trzeba pamiętać, że związek nierozpuszczony nie będzie w stanie przeniknąć do komórek oraz wywołać pożądanego efektu. Wyzwaniem jest zatem nie tylko wynalezienie odpowiedniego związku, jego synteza chemiczna (bądź modyfikacja istniejącej substancji pochodzenia naturalnego) ale także umożliwienie produktowi dobrej rozpuszczalności. Wiele substancji organicznych z łatwością roztwarza się w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast płyny ustrojowe, w których przyjdzie działać substancji, zawierają wodę, która niestety słabo rozpuszcza molekuły organiczne. Celem niniejszego projektu jest poszukiwanie nowych pochodnych substancji pochodzenia roślinnego (alloksantoksyletyn), które będą wykazywać aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych porównywalną do wiodących cytostatyków, a obniżoną cytotoksyczność wobec komórek prawidłowych. Powszechnie znanymi substancjami charakteryzującymi się wysoką lipofilowością są kwasy tłuszczowe, które mają duże powinowactwo do błon biologicznych i mogą wpływać na ich strukturę, a w efekcie na właściwości błony, na jej przepuszczalność jak i selektywność. Zaplanowane modyfikacje poprzez łączenie alloksantoksyletyny z wybranymi kwasami tłuszczowymi spowodują zmianę właściwości lipofilnych, co będzie skutkować wzrostem aktywności cytostatycznej tych substancji.

Przewlekłe zapalenie ucha środkowego z perlakiem jest stale dużym problemem terapeutycznym. W trakcie rozwoju perlaka dochodzi do „napełzania” i proliferacji komórek nabłonka rogowaciejącego z przewodu słuchowego zewnętrznego do jamy ucha środkowego, powstania przewlekłego stanu zapalnego w wyniku aktywacji układu immunologicznego. W efekcie dochodzi do zniszczenia struktur ucha środkowego i wewnętrznego prowadząc do utraty słuchu, porażenia nerwu twarzowego, zaburzeń równowagi (dysfunkcja przedsionka), jak również stanowi zagrożenie powikłaniami wewnątrzskroniowymi i wewnątrzczaszkowymi. Przyczyny powstawania i rozwoju perlaka nie są do końca wyjaśnione. Leczeniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne. W naszych poprzednich badaniach wykazaliśmy istotną rolę odporności wrodzonej w rozwoju perlaka nabytego ucha środkowego. Nasze badania wstępne wykazały obecnośc białka HMGB1 i jego receptora RAGE, a także obecność receptorów Toll-podobnych w mikrośrodowisku perlaka. Obecnie coraz więcej danych wskazuje na kluczową rolę mikropęcherzyków błonowych (ang. extracellular vesicles; EV) w patogenezie przewlekłych stanów zapalnych, ponieważ EV pełnią rolę nośników różnych białek m.in.prozapalnych modulując czynności innych komórek. Biorąc pod uwagę wyniki naszych badań wstępnych wysuwamy hipotezę, że poprzez uwolnienie zawierających HMGB1 mikropęcherzyków z mikrośrodowiska perlaka, rozprzestrzeniających się również systemowo poprzez układ krążenia, dochodzi do rozwoju miejscowego i ogólnego stanu zapalnego. W związku z tym, iż mikropęcherzyki mogą być pobierane na drodze endocytozy przez komórki układu odpornościowego, takie jak makrofagi, ale również przez inne komórki (fibroblasty, śródbłonki naczyń), chcemy ocenić bezpośredni wpływ mikropęcherzykowego HMGB1 (EV-HMGB1) na te komórki w badaniach in vitro jak i ex vivo. Zakładamy również, że ocena ilości mikropęcherzyków oraz poziomu HMGB1 w surowicy może być markerem stanu zapalnego i korelować z klinicznym zaawansowaniem perlaka lub jego nawrotami.

Cel projektu: Celem projektu jest ocena wpływu żelaza i cynku na wyrzut NETs. Poza tym, poprzez zbadanie wyrzutu sieci u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza oraz z hemochromatozą (choroba charakteryzująca się akumulacją żelaza w organizmie) ocenię czy niedobór i nadmiar badanego metalu rzutuje na zdolność neutrofilów do uwalniania sieci i na wydajność zabijania patogenów w obrębie NETs. Do ostatniego etapu badań włączę myszy z hemochromatozą oraz myszy karmione paszą ubogą oraz przesyconą w cynk i żelazo. Na podstawie wyników badań w modelu mysim postaram się wyjaśnić, czy dieta uboga w mikroelementy lub nadmierna suplementacja tych pierwiastków może działać niekorzystnie na mechanizmy odporności wrodzonej.
Oczekiwane rezultaty: Wyniki naszych badań przyczynią się do lepszego zrozumienia jak homeostaza wybranych metali wpływa na funkcje granulocytów, w tym wyrzut NETs. Co ważniejsze, oszacujemy wpływ nadmiernej suplementacji mikroelementami na odporność nieswoistą.

Celem ogólnym niniejszego badania jest pogłębienie wiedzy na temat doświadczenia bólu fizycznego u osób uzależnionych od alkoholu (UA), wszechstronna analiza wrażliwości i wytrzymałości na ból w tej grupie oraz ocena związków pomiędzy tymi parametrami a innymi opisywanymi w literaturze czynnikami ryzyka i czynnikami rokowniczymi w uzależnieniu od alkoholu.
Szczegółowe cele badawcze:
1) Analiza związków pomiędzy wrażliwością na ból, a poznanymi czynnikami ryzyka nawrotu picia u osób uzależnionych od alkoholu, ze szczególnym uwzględnieniem oceny podejmowania decyzji i przetwarzania emocji w badanej grupie.
2) Analiza związków pomiędzy tolerancją bólu, a poznanymi czynnikami ryzyka nawrotu picia u osób uzależnionych od alkoholu, ze szczególnym uwzględnieniem oceny podejmowania decyzji i przetwarzania emocji w badanej grupie.
3) Analiza porównawcza subiektywnych i obiektywnych miar tolerancji i wrażliwości na ból w grupie osób uzależnionych od alkoholu.

Oczekiwane rezultaty
Stawiamy hipotezę, że osoby uzależnione od alkoholu cechują się (w porównaniu do osób nie uzależnionych) mniejszą tolerancją bólu, oraz większą wrażliwością na ból. Przewidujemy, że doświadczenie bólu fizycznego będzie miało istotny związek z uznanymi czynnikami ryzyka rozwoju uzależnienia i nawrotu picia: depresyjnością, gorszą kontrolą behawioralną, zaburzeniami snu, historią prób samobójczych oraz gorszą regulacją emocji.
Poszerzenie wiedzy dotyczącej zależności między poszczególnymi wymiarami i cechami bólu a innymi, znanymi czynnikami ryzyka nawrotu picia (impulsywność, inteligencja emocjonalna, regulacja emocji, zaburzenia snu, objawy depresyjne) mogłoby mieć istotne znaczenie poznawcze i kliniczne. Mogłoby również dostarczyć argumentów pozwalających zweryfikować w warunkach klinicznych koncepcję uzależnienia jako „przewlekłego emocjonalnego zespołu bólowego”. To z kolei, w naszej ocenie, może potencjalnie przyczynić się do modyfikacji i poprawy, ciągle jeszcze bardzo niezadowalających, wyników terapii osób uzależnionych od alkoholu.

Cele projektu. Mezenchymalne komórki zrębu (MSC) posiadają zdolność wpływania na aktywność różnych typów komórek układu odpornościowego i są obecnie testowane jako środek terapeutyczny w licznych próbach klinicznych. Od kilku lat zwraca się uwagę, że warunki hipoksji wpływają znacząco na profil odpowiedzi imunologicznej. Wiadomo także, że stan zmniejszonej dostępności tlenu w otoczeniu stymuluje w MSC aktywację HIF-1, czynnika transkrypcyjnego, który wpływa na ekspresję kilkuset genów. Jednakże, znaczenie aktywacji HIF-1 dla interakcji pomiędzy komórkami immunologicznymi a MSC nie zostało dotychczas szczegółowo zbadane. Celem niniejszego projektu jest określenie wpływu działania czynnika HIF-1 na właściwości immunomodulacyjne komórek MSC. Głównymi hipotezami badawczymi tego projektu są następujące przypuszczenia: 1) aktywacja HIF-1 istotnie wpływa na immunomodulacyjne działanie MSC; 2) poprzez modyfikację aktywności HIF-1 w MSC z użyciem metod chemicznych lub inżynierii komórkowej, a także w kombinacji z inhibitorami wybranych cytokin (np. IL-6), można wpływać na potencjał terapeutyczny MSC w zakresie immunomodulacji. 3) efekt aktywacji HIF-1 na immunomodulacyjne właściwości MSC różni się w zależności od pochodzenia komórek.
Oczekiwane rezultaty. Właściwości immunomodulacyjne komórek MSC budzą ogromne nadzieje. Jednakże, wyniki dotychczasowych prób klinicznych nie są tak obiecujące jak rezultaty badań in vitro. Dlatego kluczowe jest prowadzenie dalszych badań podstawowych z użyciem nowoczesnych metod analitycznych, które pogłębią dotychczasową wiedzę o potencjale MSC. Określenie wpływu aktywacji HIF-1 w MSC dla ich właściwości immunomodulacyjnych w założeniu ma pozwolić na lepsze zrozumienie mechanizmów fizjologicznego i terapeutycznego oddziaływania MSC. Spodziewamy sie, że określenie wpływu hipoksji na interakcje pomiędzy MSC a komórkami zapalnymi przybliży wyjaśnienie różnic w efektywności stosowania MSC w różnych stanach chorobowych. Wreszcie, uzyskane wyniki mogą stanowić podstawę do określania nowych strategii wzmacniania potencjału immunomodulacyjnego MSC.
Zaangażowane jednostki. Kierownikiem projektu jest Prof. Leszek Pączek. Badania będą wykonywane głównie w pracowni kultur komórkowych Kliniki Immunologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych WUM pod bezpośrednim kierownictwem dr Anny Burdzińskiej. Drugą jednostką zaangażowaną w realizację projektu będzie Zakład Immunologii Klinicznej WUM pod kierownictwem dr hab. Radosława Zagożdżona. Ludzkie komórki będą pozyskiwane ze szpiku kostnego (współpraca z Kliniką Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu WUM), a także ze sznurów pępowinowych (współpraca z Kliniką Położnictwa i Ginekologii WUM).

Celem projektu jest podjęcie próby połączenia tych dwóch nowatorskich koncepcji terapeutycznych poprzez ocenę skuteczności nowego receptora CAR ukierunkowanego przeciw cząsteczce PD-LI na komórkach nowotworowych lub podścieliska guza. W tym celu planowane jest wykonanie zadań badawczych : Optymalizacja metod ekspresji receptora CAR-anly-PD-LI w komórkach efektorowych.
Porównanie skuteczności przeciwnowotworowej komórek CAR-T i CAR-NK przeciw komórkom nowotworowym wykazującym różne poziomy ekspresji PD-LI.
Użycie strategii synNotch w celu uzyskania swoistego działania CAR-anly-PD-LI w pobliżu komórek nowotworowych.
Ocena skuteczności komórek cytotoksycznych z ekspresją receptora CAR-anty-PD-Ll in vivo.
Oczekiwane rezultaty w obecnym czasie trwają intensywne prace badawcze nad wykorzystywaniem technologii receptorów do walki z jak największą liczbą typów nowotworów. Skoncentrowano się m.in. na znajdowaniu nowych celów terapeutycznych, jednak coraz bardziej wyraźne jest, że oporność komórek nowotworowych stanowi istotny problem w tej terapii. Projekt może przynieść znaczący postęp w obu tych aspektach, poprzez dostarczenie dowodu koncepcyjnego na skuteczne i bezpieczne ukierunkowanie komórek efektorowych na cel terapeutyczny, o wyjątkowo istotnym znaczeniu w oporności nowotworu na immunoterapię. Wyniki badań przyczynią się w przyszłości do optymalizacji schematów terapeutycznych stosowanych w onkologii z zastosowaniem nowoczesnych immunoterapii ukierunkowanych molekularnie.

Celem projektu jest celem projektu badawczego jest analiza neurobiologicznych mechanizmów związanych z kontrolą zachowania i rozpoznawaniem stanów emocjonalnych przez osoby z rozpoznaniem pedofilii. Planuje się objęcie badaniem zarówno sprawców czynów pedofilnych, jak i osób, które nie weszły w fizyczny kontakt z dzieckiem. Szczegółowymi celami badania są:
Identyfikacja sieci neuronalnych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), które związane są z rozpoznawaniem stanów emocjonalnych u dorosłych i dzieci (test Reading Mind in the Eyes Tesf, RMET) oraz ocena, czy procesy rozpoznawania emocji mają związek z rodzajem preferencji seksualnych u badanych osób.
Ocena związku pomiędzy rodzajem preferencji seksualnych, a aktywnością OUN w trakcie wykonywania testów oceniających umiejętność hamowania reakcji (Słop-signal Task, Afektywny test Go/No-go).
Analiza neurobiologicznych korelatów procesów poznawczych zaangażowanych w wykonywanie testu utajonych skojarzeń (Sexnalpreference Impłicit Association Test).
Stawiamy hipotezę, że w czasie wykonywania wyżej wymienionych testów, aktywność ośrodkowego układu nerwowego u osób z rozpoznaniem pedofilii będzie w sposób istotny różniła się od aktywności OUN obserwowanej u osób z grup kontrolnych.

Oczekiwane rezultaty, porównanie pomiędzy sobą czterech grup dobranych pod kątem różnych preferencji seksualnych oraz umiejętności kontroli własnego zachowania i rozpoznawania stanów emocjonalnych, może stanowić istotny krok naprzód w rozumieniu skomplikowanych mechanizmów kontroli zachowania i przetwarzania emocji. Nieprawidłowości wymienionych procesów odgrywają istotną rolę w wielu zaburzeniach psychicznych, jednakże wszechstronne opisanie tych zjawisk może mieć również niezwykle cenne znaczenie poznawcze dla całej populacji.
Wyniki niniejszego projektu mogą położyć podwaliny pod nowatorski model uwarunkowań neurobiologicznych pedofilii, mogący stać się podstawą inspirujących koncepcji teoretycznych dotyczących etiologii przestępstw seksualnych. Wyniki te mogą również pomóc w tworzeniu nowych programów terapeutycznych dla sprawców czynów pedofilnych, co wydaje się niezwykle istotne w kontekście wyników metaanaliz wskazujących na zaskakująco niską skuteczność proponowanych obecnie oddziaływań.

Celem projektu jest zbadanie projektu jest zbadanie roli reaktywnych form azotu w tworzeniu NETs, w tym mechanizmu leżącego u podstaw tworzenia NETs indukowanych przez RFA oraz sprawdzenie, czy ich udział jest niezbędny dla przebiegu tego procesu.

Oczekiwane rezultaty tworzenie zewnątrzkomórkowych sieci neutrofilowych zostało odkryte stosunkowo niedawno i chociaż proces ten był przedmiotem wielu badań naukowych, to wciąż nasza wiedza dotycząca regulacji i przebiegu tego zjawiska pozostaje niepełna. Badania przeprowadzone w ramach niniejszego projektu pozwolą lepiej zrozumieć mechanizmy nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, a także poszerzyć naszą wiedzę na temat modulującej roli RFA w funkcjonowaniu komórek układu odpornościowego. Warto jednak zaznaczyć, że szczegółowe badania nad czynnikami odpowiedzialnymi za regulację i przebieg zjawiska tworzenia sieci są interesujące nie tylko ze względu na postęp w nauce. W przyszłości mogłyby one wywrzeć wpływ na medycynę kliniczną, wskazując nowe strategie leczenia wielu schorzeń zapalnych i autoimmunizacyjnych, w których patogenezę zaangażowane jest nadmierne tworzenie sieci.

Celem niniejszego: projektu jest sprawdzenie w jaki sposób sildenafil moduluje odpowiedź odpowiedź immunologiczną przyszłej matki. W ramach projektu prowadzone są badania nad wpływem sildenafilu na indukowane doczesnowe komórki NK (idNK), komórki NKT, komórki typu Th1/Th2/Th17 oraz limfocyty regulatorowe- Treg. Leki obniżające aktywność komórek NK czy czynników zapalnych, immunomodulatory, nie działające teratogennie na płód są przyszłością terapii nawracających poronień o podłożu immunologicznym. Nieustannie poszukuje się substancji obniżających aktywność komórek NK krwi obwodowej.
Oczekiwane rezultaty: Wyjaśnienie mechanizmu odpowiadającego za korzystne działanie sildenafilu w leczeniu poronień nawykowych może w przyszłości umożliwić szerokie zastosowanie sildenafilu w terapii, jak również może pomóc w określeniu innych skuteczniejszych leków w tej grupie pacjentek. Powyżej opisane badania mogą również pomóc w lepszym określeniu grupy docelowej pacjentek kwalifikowanej do leczenia sildenafilem.

Celem projektu jest zbadanie możliwości zastosowania technik wzbogaconej rzeczywistości podczas zabiegów chirurgicznych wątroby pozwalającej na minimalizację czasu ich trwania, poprawieniem bezpieczeństwa chorego oraz zwiększenia skuteczności w czynnościach nawigacyjnych i związanych z orientacją przestrzeni.
Rezultatem projektu badania przewidziane w projekcie pozwoli na lepsze wykorzystanie technik obrazowania we współpracy z chirurgiem poprzez: wykorzystanie naturalnego mechanizmu widzenia człowieka (obserwacja okiem) bez konieczności dostosowywania się do sztucznej wizualizacji stereoskopowej lub konieczności zmiany punktu obserwacji z pacjenta na monitory poprzez projekcji na powierzchni badanego narządu jego struktur wewnętrznych. Tego typu podejście pozwoli na zwiększenie efektywności chirurgów oraz przyczyni się minimalizacji czasu zabiegów, zmniejszenia liczby powikłań około i pooperacyjnych oraz zwiększenie skuteczności chirurgicznej.