Agencja Badań Medycznych

Zaproponowane badanie jest jednoośrodkowym, randomizowanym badaniem typu non-inferiority, którego celem jest wykazanie, że cytyzyna w przedłużonym dawkowaniu nie jest gorsza niż nikotynowa terapia zastepcza, która jest standardową, najlepiej przebadaną metodą farmakologicznego leczenia uzależnienia od nikotyny.

Celem badania jest zwiększenie prawdopodobieństwa wyleczenia i braku nawrotu infekcji Clostridioides difficile (dawniej Clostridium difficile) (zakażenie C. difficile; CDI) w ciągu pierwszych 12 tygodni po początkowym epizodzie zakażenia (wyleczenie globalne). Oczekiwane korzyści to uzyskanie globalnego wyleczenia w ramionach porównawczych w lepszym odsetku niż w ramieniu standardowego leczenia wankomycyną. Jest to odpowiedź na zalecenia ESCMID dotyczące przeprowadzenia dobrze zaprojektowanych badań porównujących kilka najczęściej stosowanych lub zachęcających interwencji, aby uzyskać kliniczną odpowiedź, co zastosować, co jest najskuteczniejsze i jakie leczenie ma najlepszy profil kosztowo-ekonomiczny, aby to było wskazówka dla lekarzy praktyków.

Celem niniejszego badania jest ocena skuteczności transplantacji mikrobioty jelitowej (ang. fecal microbiota transplantation, FMT), terapii probiotykowej poprzedzonej przedleczeniem oraz obecnego standardu postępowania w postaci diety stymulującej eubiozę (aktywny komparator w celu zwiększenia etyczności badania oraz szans spontanicznej dekolonizacji przy braku jakiejkolwiek aktywnej interwencji rekomendowanej przez Towarzystwa Naukowe) w dekolonizacji najbardziej istotnych klinicznie bakterii antybiotykoopornych (ARB) z przewodu pokarmowego skolonizowanych nimi pacjentów. Jest to odpowiedź na apel WHO dot. potrzeby zaadaptowania nowych strategii walki z antybiotykoopornością w celu zapobieżenia powstaniu nowej pandemii, która może wymazać dotychczasowe osiągnięcia cywilizacyjne. Niektórzy przewidują, że wkrótce, antybiotykooporność doprowadzi do większej ilości zgonów niż nowotwory (O’Neill, Review on Antimicrobial Resistance, 2014).

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu 2022/ABM/01/00015-00

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Budesonidu o przedłużonym okresie uwalniania u dzieci z pierwotną nefropatią IgA - wieloośrodkowe, interwencyjne badanie III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą

Badanie jest  9-miesięcznym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, interwencyjnym badaniem III fazy, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doustnego budesonidu o przedłużonym okresie uwalniania u dzieci z pierwotną nefropatią IgA. Do I fazy badania (scriningu) zostanie włączonych 150 pacjentów , u których na podstawie biopsji nerki zostanie rozpoznana nefropatia IgA i spełnią kryteria włączenia. Scrining będzie trwał 12 tygodni i obejmował 1 wizytę włączającą i 2 wizyty obserwacyjne. Następnie w trakcie trzydniowej hospitalizacji połączonej z randomizacją rozpocznie się faza II -interwencji, polegająca na podaniu badanego leku lub prednizonu lub placebo. Wszyscy pacjenci w czasie trwania całego badania będą otrzymywać inhibitor konwertazy angiotensyny (ACEI). Faza II będzie trwała 24 tygodnie i obejmie 120 pacjentów W trakcie fazy II zaplanowano 4 wizyty obserwacyjne i dwie 3-dniowe hospitalizacje: jedną rozpoczynającą fazę II i drugą, na zakończenie badania. W trakcie hospitalizacji oraz w trakcie każdej z wizyt kontrolnych u pacjenta będzie wykonane badanie przedmiotowe z oceną masy ciała wzrostu i pomiarem ciśnienia tętniczego krwi oraz, zgodnie z harmonogramem, będą wykonywane badania moczu oraz badania krwi i badania obrazowe, mające na celu cenę skuteczności leczenia i występujące objawy niepożądane. Dodatkowo zostaną wykonane badania genetyczne (GWAS), markery oceniające progresję choroby, a także badania określające zmiany mikrobioty jamy ustnej w trakcie steroidoterapii ( 2-krotne badanie na początku i na zakończenie fazy II badania) oraz przeprowadzone testy oceniające jakość życia pacjentów. Na wizycie randomizacyjnej zostaną ponadto pobrane próbki krwi do biobankowania.

Cele pierwszorzędowe:

1. Określenie skuteczności leczenia wyrażonej odsetkiem pacjentów z całkowitą odpowiedzią hematologiczną (CHR).
2. Określenie bezpieczeństwa leczenia na podstawie odsetka pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (SAE).

Cele drugorzędowe:

1. Określenie częstości odpowiedzi hematologicznych
2. Określenie częstości odpowiedzi narządowych

Ocena jakości życia

Autologiczne limfocyty T modyfikowane genem kodującym chimeryczny receptor dla antygenu (limfocyty CAR T) stanowią jedną z najbardziej innowacyjnych terapii w medycynie. Należą do grupy produktów ATMP. W skrócie, od pacjenta z nowotworem pobiera się limfocyty, które w warunkach laboratorium klasy GMP transdukuje się za pomocą wektorów wirusowych konstruktem kodującym receptor odpowiedzialny za rozpoznawanie antygenu nowotworowego. Po podaniu choremu, zwalczają one aktywnie komórki nowotworowe z niespotykaną dotychczas skutecznością. Aktualnie, dostępne są komercyjnie 2 produkty międzynarodowych koncernów oparte na limfocytach CAR T skierowanych przeciwko antygenowi CD19, zarejestrowane do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej (B-OBL) u dzieci i młodych dorosłych oraz do leczenia chłoniaków. Niestety koszty leczenia komercyjnymi produktami wydają się przekraczać możliwości finansowe najbogatszych krajów.

Leczenie bywa związane z wysoką toksycznością, a ograniczenia rejestracyjne nie pozwalają na ich stosowanie w populacji dorosłych chorych na B-OBL. Cel: Celem projektu jest przeprowadzenie zaawansowanych prac badawczo-rozwojowych w zakresie niekomercyjnego badania klinicznego fazy I/II wieloośrodkowego, jednoramiennego z zastosowaniem produktu ATIMP – produkowanych w Polsce limfocytów CAR T antyCD19 do leczenia dorosłych chorych z oporną i nawrotową B-OBL) w kontekście czynników genetycznych nowotworu i pacjenta.

Populacja i metody: Badanie będzie prowadzone na grupie 20 dorosłych (wiek 18-65 lat) chorych z oporną lub nawrotową B-OBL (pierwotna oporność lub co najmniej 1 nawrót) zgodnie z opracowanymi kryteriami włączenia i wyłączenia. Wymagana będzie m.in. ekspresja antygenów CD19 na >90% komórek, dobry stan ogólny (ECOG <=2),wydolne narządy wewnętrzne. Dopuszczone będzie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, jeśli nie będzie jedyną lokalizacją choroby. Nie kwalifikowani będą m.in. chorzy ze współistniejącymi infekcjami, innym nowotworem, we wczesnym okresie po transplantacji komórek krwiotwórczych. Chorzy zostaną dokładnie monitorowani za pomocą standardowych metod, ale także oceny profilu cytokin oraz złożonych badań genetycznych (WES, RNASeq) w celu oceny korelacji ze skutecznością i toksycznością leczenia.

Interwencja: Od chorych, którzy przejdą pomyślnie fazę skriningu i zostaną włączeni do badania na drodze leukaferezy będą pobrane komórki jednojądrowe z krwi obwodowej. W laboratorium producenta będą one modyfikowane genetycznie licencjonowanym, innowacyjnym konstruktem CAR antyCD19. Po uwolnieniu produktu, pacjent otrzyma chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie wlew limfocytów CAR T. Przez pierwsze 15 dni będzie intensywnie monitorowany w warunkach szpitalnych, a następnie ambulatoryjnie.

Przebieg badania: Na pierwszym etapie projektu, w ramach przetargu wyłoniony zostanie polski producent CAR T, firma CRO jak również zakupiona będzie aparatura.

Protokół badania zostanie zgłoszony do Komisji Bioetycznej i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych. Badanie fazy I/II podzielono na 3 etapy. Pierwszy z nich odbywać się będzie w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym WUM i będzie mieć na celu precyzyjne monitorowanie bezpieczeństwa oraz procedur (5 chorych). W 2 etapie chorzy leczeni będą we wszystkich trzech instytucjach Partnerów (UCK WUM, Narodowy Instytut Onkologii i Instytut Hematologii i Transfuzjologii, po 3 chorych) do łącznej liczby 14 chorych. Po przeprowadzonej wstępnej analizie statystycznej skuteczności leczenia, nastąpi 3 etap badania, w trakcie którego po 2 chorych będzie leczonych w każdym z Ośrodków.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmować będą ocenę bezpieczeństwa oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Drugorzędowe punkty końcowe

dotyczyć będą czasu utrzymywania się odpowiedzi, PFS, OS, kinetyki limfocytów CAR T i cytokin. Ponadto uwzględniono eksploracyjne punkty końcowe opierające się na ocenie czynników genetycznych związanych z chorobą podstawową i układem immunologicznym pacjenta.

Podsumowanie: Zaproponowane badanie pozwoli na ocenę bezpieczeństwa i efektów leczenia dorosłych chorych na nawrotową/ oporną B-OBL za pomocą innowacyjnej terapii opartej na limfocytach CAR T. Do tej pory, efekty leczenia w tej grupie były wysoce niesatysfakcjonujące, a alternatywne terapie cechują się kosztem przekraczającym koszt produktu badanego. Podjęte będą działania mające ograniczyć toksyczność terapii oraz w przyszłości zoptymalizować dobór pacjentów na podstawie czynników genetycznych. Działania projektowe pozwolą także na wdrożenie na rynek polski produktu ATMP, wytwarzanego po raz pierwszy w Polsce. Projekt stanowi odpowiedź na potrzeby i cele sformułowane w Programie pn. NARODOWA STRATEGIA ONKOLOGICZNA na lata 2020-2030 m.in. poprawiając dostęp do innowacyjnych metod leczenia i stanowi bardzo ważne uzupełnienie procedur leczniczych dla osób, u których wyczerpano standardowe metody terapeutyczne.

Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych jest często występującą chorobą cywilizacyjną z grup chorób sercowo-naczyniowych, która związana jest z wysoką chorobowością, śmiertelnością i znaczącym obniżeniem jakości życia pacjentów. Szacuje się, że obecnie około 202 milionów osób na świecie choruje na miażdżycę zarostową tętnic kończyn dolnych a u wielu z nich postęp choroby prowadzi do utraty kończyny. Częstość występowania choroby waha się w zależności od piśmiennictwa od 4.3% do 57% i zależy od przyjętych kryteriów oceny, wieku i czynników ryzyka w poszczególnych grupach społecznych. Zaawansowany wiek, płeć męska, współistniejąca cukrzyca i palenie tytoniu związane są ze znacznie większym ryzykiem zachorowalności. 

Obecnie, pierwszą linia leczenia są zabiegi wewnątrznaczyniowe albo chirurgiczny przeszczep omijający. Mimo, że powodzenie techniczne takiego leczenia jest stosunkowo wysokie, długotrwałe wyniki uratowania kończyny i wskaźniki przeżycia bez utraty kończyny już zadowalające nie są. Dotychczasowe próby stosowania terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi nie wpłynęły znamiennie na odsetek uratowanych kończyn, ale były stosowane tylko u pacjentów, u których nie było już opcji do rewaskularyzacji. Wytworzenie nowego łożyska naczyniowego, czyli angiogeneza jest zawiłym, wieloczynnikowym procesem i mimo, że są możliwości wyhodowania wielu różnych komórek macierzystych, odpowiedzialnych za proces angiogenezy, od tworzących naczynia progenitorowych komórek śródbłonka (EPC), przez wspierające angiogenezę hemangio-perycyty (HPC), do stabilizujących naczynia mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), nadal nie udaje się skutecznie i przewidywalnie zapoczątkować procesu angiogenezy w krytycznie niedokrwionych tkankach. Sugeruje się, że powodem może być:

1) wszczepienie komórek pojedynczych linii przy złożonym i niepoznanym w całości mechanizmie interakcji komórek i białek podczas angiogenezy, 2) anergia komórek dawcy występująca na skutek przewlekłego stanu zapalnego w uogólnionej miażdżycy, 3) wszczepienie komórek, które bez dostępu do krwi i substratów metabolicznych obumierają zanim rozpoczną proces angiogenezy, 4) wszczepienie komórek allogenicznych, które są w krótkim czasie odrzucane przez organizm gospodarza nie wywierając efektu terapeutycznego.

Jednocześnie, w ostatnim czasie pojawiło się szereg eksperymentalnych prac pokazujących wybitnie naczyniotwórczy wpływ leukocytarnej fibryny bogatopłytkowej (L-PRF) w inicjowaniu rozwoju nowych łożysk naczyniowych. L-PRF jest autologicznym produktem leczniczym, izolowanym bezpośrednio z krwi pacjenta poprzez odwirowanie trombocytów i leukocytów od krwinek czerwonych i zawieszeniu ich w żelu fibrynowym. Ten autologiczny produkt wykazuje właściwości indukujące angiogenezę, przyspieszające gojenie i modulujące odpowiedź immunologiczna.

Oczekuje się, że poza przywróceniem czasowej drożności naczynia, znacząco przyśpieszymy proces wtórnej angiogenezy w niedokrwionej kończynie i wytłumimy okołonaczyniową odpowiedź zapalną na sam zabieg rewaskularyzacyjny. Zakładamy, że w dużym stopniu przyczyni się to do uzyskania znamiennie dłuższego okresu bezobjawowego lub całkowicie bezobjawowego przebiegu choroby, co wtórnie zaowocuje wyższym odsetkiem uratowanych kończyn i prawdopodobnie obniżeniem śmiertelności w tej grupie chorych. Celem badania jest wypracowanie nowych metod interwencyjnych w leczeniu krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych z zastosowaniem produktu leczniczego jakim jest LPRF.