Agencja Badań Medycznych

Nerwiakowłókniakowatość typu 2. (NF-2) to ultrarzadka choroba pierwotnie nowotworowa i uwarunkowana genetycznie, ujawniająca się najczęściej u młodych osób dorosłych. Postać dziecięca tego schorzenia stanowi unikalną jej prezentację, ale niestety obarczona jest wieloma powikłaniami, rozwija się znacznie szybciej niż u dorosłych, odpowiada za ciężki przebieg i wybitne skrócenie okresu przeżycia oraz dotkliwą, złożoną niepełnosprawność.

Do niedawna stosowane terapie, które bezsprzecznie dokonały prawdziwej rewolucji w onkologii oraz spowodowały znaczącą poprawę rokowania chorych z wieloma nowotworowymi, były zarezerwowane tylko do terapii guzów złośliwych. Leczenie guzów łagodnych stanowiło i stanowi domenę chirurgii onkologicznej, jednak działania lekarza specjalisty wiążą się najczęściej z wieloma poważnymi powikłaniami i rzadko są skuteczne (brak radykalności zabiegu). 

Opierając się na opisanych przesłankach, a wobec braku możliwości zaoferowania skutecznej terapii redukującej lub przynajmniej powstrzymującej wzrost guzów, opracowano badanie dotyczące leczenia kryzonitybem właśnie dzieci z NF-2. Leczenie, które nawet jeżeli nie zapobieże powstawaniu guzów, to powinno w znaczący sposób ograniczyć ich złożoną niepełnosprawność i przywrócić je społeczeństwu.

Badaniem objęcie będą pacjenci pacjenci w wieku 4-15 lat, z potwierdzoną nerwiakowłókniakowatością typu 2. (NF-2). Objęci zostaną opieką przez okres 15 miesięcy, w trakcie których przyjmować będą lek (dawkowanie codzienne) oraz poddawani będą comiesięcznie badaniom kontrolnym, oceniającym bezpieczeństwo terapii. Dodatkowo pacjenci objęci będą także badaniem okulistycznym. Celem realizowanego badania  klinicznego jest ocena skuteczności terapii kryzotynibem skutkująca przynajmniej zatrzymaniem dynamiki wzrostu guza lub wielu guzów tak centralnego, jak i obwodowego układu nerwowego.

Za realizację badania odpowiedzialny jest zespół lekarzy pod kierownictwem głównego badacza – dr Marka Karwackiego, specjalisty w zakresie pediatrii (II st.) oraz hematologii i onkologii dziecięcej z doktoratem w zakresie genetyki klinicznej, pracownikiem Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii.

Celem badania klinicznego jest ocena bezpieczeństwa i skuteczność leczenia empagliflozyną u chorych na GSD 1b. Glikogenoza typu Ib  jest chorobą ultrarzadką, wrodzoną, dziedziczoną w sposób autosomalny i recesywny. Objawia się między innymi ciężką hipoglikemią, hepatomegalią i ciężką neutropenią z upośledzeniem funkcji neutrofili, czego skutkiem są nawracające poważne, czasem zagrażające życiu zakażenia bakteryjne i grzybicze oraz nieswoiste zapalenie jelit. W leczeniu neutropenii u pacjentów z GSD Ib stosuje się filgrastim, lek zwiększający liczbę neutrofili, ale nie poprawiający ich funkcji w tej grupie chorych, który podaje się w iniekcji podskórnej, zwykle codziennie. Część pacjentów nie odpowiada na leczenie filgrastimem, u wszystkich mimo leczenia utrzymują się nawracające infekcje. Leczenie preparatem u większości pacjentów powoduje powikłania pod postacią splenomegalii, czasem z towarzyszącym hipersplenizmem, przerostu dziąseł, a odległym powikłaniem wieloletniego leczenia filgrastimem mogą być ostra białaczka mieloblastyczna i zespół mielodysplastyczny.

Badanie ma charakter otwarty. Grupę badaną będą stanowić pacjenci pediatryczni i dorośli z rozpoznaną biochemicznie i/lub molekularnie glikogenozą Ib i neutropenią.

Badanie realizowane jest w dwóch ośrodkach klinicznych w Polsce: w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie (IPCZD) oraz w Warszawskim Uniwersytecie Medycznym (WUM).

Projekt realizowany w okresie od  01.10.2020 r. do  31.03.2025 r

Celem projektu jest przeprowadzenie niekomercyjnego klinicznego badania bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego terapii zaawansowanej, w którym substancję czynną stanowią allogeniczne komórki mezenchymalne pozyskiwane z tkanki tłuszczowej (ATMP-ASC), w leczeniu ZSC. Badanie jest oparte o wstępne wyniki uzyskane przez Zespół Laboratorium Badawczego - Banku Komórek Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM, w ramach pilotażowego eksperymentu leczniczego, gdzie podawano preparat tego typu w otwartej, tj. niezaślepionej obserwacji bez randomizacji. W badaniu weźmie udział stu pięciu pacjentów w wieku >18 roku życia, u których zdiagnozowano niezakażony, neuropatyczny zespół stopy cukrzycowej.

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu 2020/ABM/04/00002-00

Research "Polish Chimeric Antigen Receptor T-cell Network, Project number 2020/ABM/04/00002-00, financed by the Medical Agency, Poland, from the state budget funds

Celem Projektu jest opracowanie praktycznie od zera polskiego leku CAR-T o podobnej skuteczności do obecnie istniejących, a przy tym w znacznie korzystniejszej cenie. W tym celu opracowane zostaną innowacyjne rozwiązania, które po fazie przedklinicznej zostaną podane weryfikacji w trakcie wieloośrodkowego badania klinicznego. Co istotne – proces wytwarzania komórek CAR T będzie miał miejsce w Polsce w dedykowanym temu laboratorium w standardzie GMP, którego powstanie będzie możliwe również dzięki dotacji ABM.  

Cele szczegółowe to:

1. optymalizacja terapii w oparciu o badania i produkcję w Polsce,
2. opracowanie CAR T-cells w nowych wskazaniach,
3. zwiększenie dostępności dzięki ograniczeniu kosztów produktu i stworzeniu sieci kompetentnych ośrodków,
4. stworzenie nowoczesnej bazy naukowej i klinicznej do rozwoju tej terapii.

Optymalizacja terapii opiera się na założeniu, że wczesne pobieranie, dzięki ograniczeniu ekspozycji limfocytów na chemioterapię, może przyczynić się do lepszej jakości produktu. Wykonalność tej strategii będzie przedmiotem badania pilotowego (CAR-NET-1) z wykorzystaniem produktu komercyjnego. Limfocyty będą pobierane po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia, a wykorzystane jedynie u chorych, którzy nie uzyskają całkowitej remisji po zastosowaniu drugiej linii. Planuje się leczenie CAR-T u 40 spośród ok. 60 chorych na agresywne chłoniaki z komórek B (B-NHL) oraz ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), włączonych do badania w latach 2022-2023.

W dalszej kolejności badaniom klinicznym poddane zostaną autorskie rozwiązania badaczy Konsorcjum CAR-NET:

a) z wykorzystaniem  nanoprzeciwciał (VHH), co może przyczynić się do zwiększenia efektywności transdukcji, składania, swoistości i, co za tym idzie, skuteczności terapii. Ich zastosowanie będzie przedmiotem badania I/II fazy (CAR-NET-2) celem ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki, a w fazie rozszerzonej - bezpieczeństwa i skuteczności u chorych na agresywne B-NHL. W tej fazie zostanie zastosowana strategia „wyprzedającego” pobierania limfocytów. Planuje się zastosowanie leczenia u 110 spośród ok. 160 chorych włączonych do badania w latach 2024-2025.

b) CAR T-cells o swoistości anty-CD19/CD22 z mechanizmem farmakologicznego „wyłączania” i „włączania”. Początkowo tylko stymulacja anty-CD19 będzie aktywna. W przypadku oporności/wznowy lub nadmiernej toksyczności nastąpi jej wyciszenie i włączenie stymulacji anty-CD22. Zakłada się większą skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii w porównaniu z dostępnymi obecnie CAR T-cells. Będzie to przedmiotem badania I fazy (CAR-NET-3) z ustaleniem maksymalnej tolerowanej dawki. Planuje się włączenie 30 chorych na ALL w latach 2024-2025.

Badaniom klinicznym będzie towarzyszył szereg badań translacyjnych ukierunkowanych na ocenę ekspansji CAR T-cells in vivo, mechanizmów wyczerpania limfocytów, innych mechanizmów oporności.

Równolegle trwać będą badania przedkliniczne na liniach komórkowych i w modelach zwierzęcych dotyczące zastosowania CAR T-cells we wskazaniach alternatywnych: jak np.  nowotwory lite (m. in. glejaka wielopostaciowego) oraz u  chorych na nefropatię IgA (choroba autoimmunologiczna).

Wśród partnerów znalazły się: Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Świętokrzyskie Centrum Onkologii oraz Uniwersytet Medyczny w Łodzi.

Inicjatorem Projektu, a docelowo koordynatorem Badania Klinicznego (Głównym Badaczem) jest prof. dr hab. Sebastian Giebel - Kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii gliwickiego oddziału Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego.

Obecnie terapie CAR-T są traktowane jako przełomowe strategie, w których do komórek układu odpornościowego (np. limfocytów T) izolowanych od pacjenta z nowotworem wprowadza się w laboratorium materiał genetyczny dla bardzo finezyjnych syntetycznych białek, nazywanych chimerowymi receptorami antygenowymi (CAR) i następnie takie modyfikowane limfocyty podaje się do krwi pacjenta. Białka CAR są tak zaprojektowane, aby na powierzchni komórki docelowej rozpoznać konkretne białko (np. cząsteczkę CD19), a następnie aktywować limfocyt T do zabicia tej komórki docelowej. W ten sposób możemy precyzyjnie usunąć z organizmu konkretny typ komórek, np. komórki tych białaczek lub chłoniaków, które mają na swojej powierzchni cząsteczkę CD19. Oznacza to, że pacjenci z takimi chorobami mogą potencjalnie być kwalifikowani do terapii CAR-T. W praktyce jednak terapie CAR-T stosowane są dopiero, jeśli zawiodą wszystkie pozostałe metody terapeutyczne (np. chemioterapia lub inne rodzaje immunoterapii) w tych nowotworach. Przyczyną jest znaczna cena i złożoność produkcji terapii CAR-T.

Wieloośrodkowe otwarte badanie zastosowania terapii celowanej u pacjentów w grupie pediatrycznej od ukończenia 3 roku życia do ukończenia 18 roku życia z rozpoznaniem rozlanego naciekającego glejaka mostu (diffuse intrinsic pontine glioma- DIPG) w oparciu o wyniki badań genetycznych (Gen)- DIPGen. Rozlane, naciekające glejaki mostu stanowią ok 8-10 % wszystkich nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u dzieci. Mimo, że w ostatnich dekadach dokonał się spektakularny postęp w leczeniu nowotworów wieku dziecięcego, nie dotyczy to DIPG, w którym środkowa całkowitego przeżycia waha się między 8 a 12 Miesięcy. Przyczynę tych niepowodzeń należy wiązać z lokalizacją guza, jego naciekającym charakterem w elokwentnych obszarach pnia mózgu, co uniemożliwia wykonanie doszczętnej resekcji guza. Ponadto, u około 80% pacjentów rozpoznaje się glejaki o wysokim stopniu złośliwości, co niewątpliwie wpływa negatywnie na przeżycie. Podstawą leczenia DIPG jest radioterapia. W licznych badaniach klinicznych nie wykazano znamiennej korzyści ze stosowania chemioterapii, pozostawiając napromienianie jako jedyną opcję leczniczą dla tych chorych.

Ponadto, z uwagi na stan neurologiczny pacjentów i ryzyko jego pogorszenia po interwencjach neurochirurgicznych, przy jednoczesnym braku wpływu uzyskanego wyniku badania patomorfologicznego guza na leczenie pacjenta i okres jego przeżycia, jeszcze do niedawna nie wykonywano rutynowo biopsji tego typu guzów. Stąd brak wszechstronnej wiedzy o molekularnych właściwościach tych nowotworów u dzieci. W ostatniej dekadzie rozwój badań molekularnych w nowotworach u ludzi przyczynił się do powstania nowych skutecznych terapii celowanych i poprawy wyników leczenia w wybranych nowotworach. Dlatego też, należy poszukiwać takich rozwiązań u dzieci z DIPG. Zidentyfikowanie biomarkerów, w tym zmian molekularnych różnicujących nowotwory o zbliżonych cechach histologicznych, markerów prognostycznych i rokowniczych oraz celów molekularnych pozwoli na postawienie prawidłowego rozpoznania, prognozowanie przebiegu choroby nowotworowej i optymalizację jej leczenia poprzez wprowadzenie terapii celowanych. W rezultacie oczekuje się poprawy wyników leczenia w tej grupie chorych.

Projekt zakłada przeprowadzenie ujednoliconego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u około 100 dzieci z DIPG.

U każdego pacjenta włączonego do projektu zostaną wykonane badania obrazowe rezonansem magnetycznym, a następnie biopsja guza w celu ustalenia rozpoznania histopatologicznego i identyfikacji istotnych markerów molekularnych.

Analiza molekularna przeprowadzona zostanie z wykorzystaniem technologii NGS (ang. Next Generation Sequencing) na poziomie DNA i RNA poprzez sekwencjonowanie całego eksomu (ang. Whole Exome Sequencing, WES) oraz z zastosowaniem paneli celowanych (identyfikacja fuzji genowych). Analizowany będzie zarówno materiał genetyczny z tkanki nowotworowej oraz referencyjny z limfocytów krwi obwodowej pacjenta. Badania będą prowadzone dwutorowo. W pierwszym etapie identyfikowane będą zmiany molekularne umożliwiające włączenie pacjentów do wytypowanych w projekcie grup terapeutycznych (załącznik nr 3). Celem drugiego etapu badań molekularnych będzie określenie pełnego profilu molekularnego DIPG oraz wskazania ewentualnych nowych, istotnych celów terapeutycznych.

Po biopsji pacjenci będą kwalifikowani do napromieniania według standardowego postępowania w DIPG.W trakcie radioterapii wszyscy pacjenci będą otrzymywać syrolimus. Badania prowadzone w National Cancer Institute wykazały, że Rapamycyna hamuje proliferację komórek różnych rodzajów ludzkich nowotworów w tym glejaków i obecnie prowadzone są badania z zastosowaniem tego produktu leczniczego w wybranych chorobach. Powyższe fakty uzasadniają włączenie syrolimusu do leczenia DIPG. Dalsze leczenie systemowe będzie ustalone w oparciu o stwierdzane cele molekularne z zastosowaniem produktów leczniczych zarejestrowanych w innych wskazaniach, a które w badaniach przedklinicznych lub klinicznych wykazują działanie hamujące rozwój glejaka (syrolimus vs syrolimus w połączeniu z trametynibem).

Projekt ma charakter innowacyjny, poznawczy i aplikacyjny.

W Polsce do chwili obecnej nie przeprowadzono regularnych badań molekularnych u dzieci z DIPG. Zaplanowana w projekcie liczba pacjentów zapewni wiarygodność wyników i przyczyni się do poszerzenia wiedzy w tym zakresie. Spodziewamy się, że wprowadzenie terapii celowanych przyczyni się do poprawy wyników leczenia w postaci wydłużenia przeżycia wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego, a także do poprawy jakości życia leczonych. Ocena pełnego profilu molekularnego może wskazać nowe cele terapeutyczne dla tej grupy pacjentów.

Celem badania RaRE-TS jest ustalenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia rapamycyną lekoopornych napadów padaczkowych w stwardnieniu guzowatym (TSC).
Lek będzie podawany poza wskazaniami rejestracyjnymi; rapamycyna jest obecnie zarejestrowana w transplantologii; w TSC w ramach eksperymentów leczniczych podawano ja w przypadkach guzów narządowych, zmian skórnych oraz w nielicznych ośrodkach jako lek dodany do leków przeciwpadaczkowych.

Celem projektu jest ocena:
1) wpływu inhibitorów SGLT-2 (Empagliflozyna i Dapagliflozyna) na pierwotne i wtórne kliniczne punkty końcowe u pacjentów z ostrą/niewyrównaną niewydolnością serca (AHF);
2) wpływu inhibitorów SGLT-2 na czynność serca;
3) wpływu inhibitorów SGLT-2 na biomarkery i krążące mikro RNA (miRNA) oraz metabolity mikrobiomów
4) zaproponowanie skali prognozy ryzyka w celu ścisłego monitorowania przebiegu AHF i jego leczenia inhibitorami SGLT-2 w oparciu o wybrane miRNA i biomarkery związane ze szlakami molekularnymi powiązanymi z postępem choroby

Beneficjent: Warszawski Uniwersytet Medyczny Projekt „Leczenie dzieci w wieku 6 – 18 lat z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C przy użyciu pangenotypowego leku o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (sofosbuwir/welpataswir)” będzie realizowany przez Klinikę Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego WUM we współpracy z Wojewódzkim Szpitalem Zakaźnym w Warszawie oraz Meyer Children's University Hospital we Florencji.

Projekt badawczy dotyczy zastosowania terapii bezinterferonowej SOF/VEL poza wskazaniami rejestracyjnymi - lek ten jest zarejestrowany wyłącznie dla osób dorosłych. Leczone będą dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C niezależnie od genotypu wirusa oraz stopnia włóknienia wątroby. Celem badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa SOF/VEL w populacji pediatrycznej oraz monitorowanie pacjentów w trakcie i po leczeniu, która pozwoli ocenić trwałość efektów terapii i ewentualne odległe działania niepożądane, w tym wpływ na rozwój dzieci. Wysoka, niemal 100% skuteczność tego schematu leczenia u dorosłych, przy bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa, łatwości podania (doustnie) i krótkim czasie leczenia (12 tygodni) daje szansę na uzyskanie znakomitych wyników leczenia także u dzieci, dla których obecnie finansowane ze środków publicznych są wyłącznie terapie oparte na interferonie (o dużo niższej skuteczności, większym ryzyku działań niepożądanych, wymagające długotrwałego stosowania leku w iniekcji). Inicjatorzy projektu mają nadzieję, że wyniki badania staną się podstawą do zarejestrowania tego schematu leczenia dla dzieci i uwzględnienia go w programach terapeutycznych dla dzieci w Polsce.