Agencja Badań Medycznych

Cele pierwszorzędowe:

1. Określenie skuteczności leczenia wyrażonej odsetkiem pacjentów z całkowitą odpowiedzią hematologiczną (CHR).
2. Określenie bezpieczeństwa leczenia na podstawie odsetka pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (SAE).

Cele drugorzędowe:

1. Określenie częstości odpowiedzi hematologicznych
2. Określenie częstości odpowiedzi narządowych

Ocena jakości życia

Autologiczne limfocyty T modyfikowane genem kodującym chimeryczny receptor dla antygenu (limfocyty CAR T) stanowią jedną z najbardziej innowacyjnych terapii w medycynie. Należą do grupy produktów ATMP. W skrócie, od pacjenta z nowotworem pobiera się limfocyty, które w warunkach laboratorium klasy GMP transdukuje się za pomocą wektorów wirusowych konstruktem kodującym receptor odpowiedzialny za rozpoznawanie antygenu nowotworowego. Po podaniu choremu, zwalczają one aktywnie komórki nowotworowe z niespotykaną dotychczas skutecznością. Aktualnie, dostępne są komercyjnie 2 produkty międzynarodowych koncernów oparte na limfocytach CAR T skierowanych przeciwko antygenowi CD19, zarejestrowane do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej (B-OBL) u dzieci i młodych dorosłych oraz do leczenia chłoniaków. Niestety koszty leczenia komercyjnymi produktami wydają się przekraczać możliwości finansowe najbogatszych krajów.

Leczenie bywa związane z wysoką toksycznością, a ograniczenia rejestracyjne nie pozwalają na ich stosowanie w populacji dorosłych chorych na B-OBL. Cel: Celem projektu jest przeprowadzenie zaawansowanych prac badawczo-rozwojowych w zakresie niekomercyjnego badania klinicznego fazy I/II wieloośrodkowego, jednoramiennego z zastosowaniem produktu ATIMP – produkowanych w Polsce limfocytów CAR T antyCD19 do leczenia dorosłych chorych z oporną i nawrotową B-OBL) w kontekście czynników genetycznych nowotworu i pacjenta.

Populacja i metody: Badanie będzie prowadzone na grupie 20 dorosłych (wiek 18-65 lat) chorych z oporną lub nawrotową B-OBL (pierwotna oporność lub co najmniej 1 nawrót) zgodnie z opracowanymi kryteriami włączenia i wyłączenia. Wymagana będzie m.in. ekspresja antygenów CD19 na >90% komórek, dobry stan ogólny (ECOG <=2),wydolne narządy wewnętrzne. Dopuszczone będzie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, jeśli nie będzie jedyną lokalizacją choroby. Nie kwalifikowani będą m.in. chorzy ze współistniejącymi infekcjami, innym nowotworem, we wczesnym okresie po transplantacji komórek krwiotwórczych. Chorzy zostaną dokładnie monitorowani za pomocą standardowych metod, ale także oceny profilu cytokin oraz złożonych badań genetycznych (WES, RNASeq) w celu oceny korelacji ze skutecznością i toksycznością leczenia.

Interwencja: Od chorych, którzy przejdą pomyślnie fazę skriningu i zostaną włączeni do badania na drodze leukaferezy będą pobrane komórki jednojądrowe z krwi obwodowej. W laboratorium producenta będą one modyfikowane genetycznie licencjonowanym, innowacyjnym konstruktem CAR antyCD19. Po uwolnieniu produktu, pacjent otrzyma chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie wlew limfocytów CAR T. Przez pierwsze 15 dni będzie intensywnie monitorowany w warunkach szpitalnych, a następnie ambulatoryjnie.

Przebieg badania: Na pierwszym etapie projektu, w ramach przetargu wyłoniony zostanie polski producent CAR T, firma CRO jak również zakupiona będzie aparatura.

Protokół badania zostanie zgłoszony do Komisji Bioetycznej i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych. Badanie fazy I/II podzielono na 3 etapy. Pierwszy z nich odbywać się będzie w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym WUM i będzie mieć na celu precyzyjne monitorowanie bezpieczeństwa oraz procedur (5 chorych). W 2 etapie chorzy leczeni będą we wszystkich trzech instytucjach Partnerów (UCK WUM, Narodowy Instytut Onkologii i Instytut Hematologii i Transfuzjologii, po 3 chorych) do łącznej liczby 14 chorych. Po przeprowadzonej wstępnej analizie statystycznej skuteczności leczenia, nastąpi 3 etap badania, w trakcie którego po 2 chorych będzie leczonych w każdym z Ośrodków.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmować będą ocenę bezpieczeństwa oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Drugorzędowe punkty końcowe

dotyczyć będą czasu utrzymywania się odpowiedzi, PFS, OS, kinetyki limfocytów CAR T i cytokin. Ponadto uwzględniono eksploracyjne punkty końcowe opierające się na ocenie czynników genetycznych związanych z chorobą podstawową i układem immunologicznym pacjenta.

Podsumowanie: Zaproponowane badanie pozwoli na ocenę bezpieczeństwa i efektów leczenia dorosłych chorych na nawrotową/ oporną B-OBL za pomocą innowacyjnej terapii opartej na limfocytach CAR T. Do tej pory, efekty leczenia w tej grupie były wysoce niesatysfakcjonujące, a alternatywne terapie cechują się kosztem przekraczającym koszt produktu badanego. Podjęte będą działania mające ograniczyć toksyczność terapii oraz w przyszłości zoptymalizować dobór pacjentów na podstawie czynników genetycznych. Działania projektowe pozwolą także na wdrożenie na rynek polski produktu ATMP, wytwarzanego po raz pierwszy w Polsce. Projekt stanowi odpowiedź na potrzeby i cele sformułowane w Programie pn. NARODOWA STRATEGIA ONKOLOGICZNA na lata 2020-2030 m.in. poprawiając dostęp do innowacyjnych metod leczenia i stanowi bardzo ważne uzupełnienie procedur leczniczych dla osób, u których wyczerpano standardowe metody terapeutyczne.

Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych jest często występującą chorobą cywilizacyjną z grup chorób sercowo-naczyniowych, która związana jest z wysoką chorobowością, śmiertelnością i znaczącym obniżeniem jakości życia pacjentów. Szacuje się, że obecnie około 202 milionów osób na świecie choruje na miażdżycę zarostową tętnic kończyn dolnych a u wielu z nich postęp choroby prowadzi do utraty kończyny. Częstość występowania choroby waha się w zależności od piśmiennictwa od 4.3% do 57% i zależy od przyjętych kryteriów oceny, wieku i czynników ryzyka w poszczególnych grupach społecznych. Zaawansowany wiek, płeć męska, współistniejąca cukrzyca i palenie tytoniu związane są ze znacznie większym ryzykiem zachorowalności. 

Obecnie, pierwszą linia leczenia są zabiegi wewnątrznaczyniowe albo chirurgiczny przeszczep omijający. Mimo, że powodzenie techniczne takiego leczenia jest stosunkowo wysokie, długotrwałe wyniki uratowania kończyny i wskaźniki przeżycia bez utraty kończyny już zadowalające nie są. Dotychczasowe próby stosowania terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi nie wpłynęły znamiennie na odsetek uratowanych kończyn, ale były stosowane tylko u pacjentów, u których nie było już opcji do rewaskularyzacji. Wytworzenie nowego łożyska naczyniowego, czyli angiogeneza jest zawiłym, wieloczynnikowym procesem i mimo, że są możliwości wyhodowania wielu różnych komórek macierzystych, odpowiedzialnych za proces angiogenezy, od tworzących naczynia progenitorowych komórek śródbłonka (EPC), przez wspierające angiogenezę hemangio-perycyty (HPC), do stabilizujących naczynia mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), nadal nie udaje się skutecznie i przewidywalnie zapoczątkować procesu angiogenezy w krytycznie niedokrwionych tkankach. Sugeruje się, że powodem może być:

1) wszczepienie komórek pojedynczych linii przy złożonym i niepoznanym w całości mechanizmie interakcji komórek i białek podczas angiogenezy, 2) anergia komórek dawcy występująca na skutek przewlekłego stanu zapalnego w uogólnionej miażdżycy, 3) wszczepienie komórek, które bez dostępu do krwi i substratów metabolicznych obumierają zanim rozpoczną proces angiogenezy, 4) wszczepienie komórek allogenicznych, które są w krótkim czasie odrzucane przez organizm gospodarza nie wywierając efektu terapeutycznego.

Jednocześnie, w ostatnim czasie pojawiło się szereg eksperymentalnych prac pokazujących wybitnie naczyniotwórczy wpływ leukocytarnej fibryny bogatopłytkowej (L-PRF) w inicjowaniu rozwoju nowych łożysk naczyniowych. L-PRF jest autologicznym produktem leczniczym, izolowanym bezpośrednio z krwi pacjenta poprzez odwirowanie trombocytów i leukocytów od krwinek czerwonych i zawieszeniu ich w żelu fibrynowym. Ten autologiczny produkt wykazuje właściwości indukujące angiogenezę, przyspieszające gojenie i modulujące odpowiedź immunologiczna.

Oczekuje się, że poza przywróceniem czasowej drożności naczynia, znacząco przyśpieszymy proces wtórnej angiogenezy w niedokrwionej kończynie i wytłumimy okołonaczyniową odpowiedź zapalną na sam zabieg rewaskularyzacyjny. Zakładamy, że w dużym stopniu przyczyni się to do uzyskania znamiennie dłuższego okresu bezobjawowego lub całkowicie bezobjawowego przebiegu choroby, co wtórnie zaowocuje wyższym odsetkiem uratowanych kończyn i prawdopodobnie obniżeniem śmiertelności w tej grupie chorych. Celem badania jest wypracowanie nowych metod interwencyjnych w leczeniu krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych z zastosowaniem produktu leczniczego jakim jest LPRF.

Ponad 25% pacjentów kierowanych na diagnostyczną koronarografię i przezskórną interwencję wieńcową (PCI) z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) cierpi na niezastawkowe migotanie przedsionków (AF). W tym konkretnym przypadku wyważenie między zapobieganiem zakrzepicy a ryzykiem krwawienia pozostaje trudne. Doustna antykoagulacja (OAC) zapobiega udarowi i zatorowości układowej, ale nie zapobiega zakrzepicy w stencie. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) zmniejsza częstość nawracających incydentów niedokrwiennych i zakrzepicy w stencie, ale jest mniej skuteczna w zmniejszaniu częstości występowania udarów sercowo-zatorowych związanych z AF. Powszechną praktyką wspieraną przez wytyczne jest łączenie wszystkich trzech leków (OAC, aspiryna i klopidogrel) w potrójnej terapii, ale to podejście pozostaje opinią ekspertów. Ponadto potrójna terapia wiąże się z wysokim rocznym ryzykiem (do 25%) poważnego krwawienia. Dlatego pilnie potrzebne są nowe strategie terapeutyczne, aby utrzymać skuteczność przy jednoczesnej poprawie bezpieczeństwa leczenia u chorych z AF i ACS poddawanych PCI. Stawiamy hipotezę, że podwójna terapia przeciwzakrzepowa, w tym zmniejszona dawka tikagreloru (grupa badana, n = 1115), nie jest gorsza pod względem ryzyka krwawienia i ochrony przed niedokrwieniem w porównaniu ze standardową potrójną terapią (grupa kontrolna, n = 1115) u chorych z AF i leczonych PCI z powodu ACS.

Czas trwania badania (ramy czasowe projektu od 2020-07-01 do 2026-06-30):

Badana populacja. Docelową populacją badania są pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat z AF niezwiązanym z zastawką, którzy przeszli udaną PCI z powodu ACS. AF może być napadowe, uporczywe lub trwałe, ale nie może być wtórne do odwracalnej choroby, takiej jak zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna, niedawny zabieg chirurgiczny, zapalenie osierdzia lub tyreotoksykoza. OZW może oznaczać zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawał serca bez STEMI (NSTEMI) lub niestabilną dławicę piersiową (UA).

Nerwiakowłókniakowatość typu 2. (NF-2) to ultrarzadka choroba pierwotnie nowotworowa i uwarunkowana genetycznie, ujawniająca się najczęściej u młodych osób dorosłych. Postać dziecięca tego schorzenia stanowi unikalną jej prezentację, ale niestety obarczona jest wieloma powikłaniami, rozwija się znacznie szybciej niż u dorosłych, odpowiada za ciężki przebieg i wybitne skrócenie okresu przeżycia oraz dotkliwą, złożoną niepełnosprawność.

Do niedawna stosowane terapie, które bezsprzecznie dokonały prawdziwej rewolucji w onkologii oraz spowodowały znaczącą poprawę rokowania chorych z wieloma nowotworowymi, były zarezerwowane tylko do terapii guzów złośliwych. Leczenie guzów łagodnych stanowiło i stanowi domenę chirurgii onkologicznej, jednak działania lekarza specjalisty wiążą się najczęściej z wieloma poważnymi powikłaniami i rzadko są skuteczne (brak radykalności zabiegu). 

Opierając się na opisanych przesłankach, a wobec braku możliwości zaoferowania skutecznej terapii redukującej lub przynajmniej powstrzymującej wzrost guzów, opracowano badanie dotyczące leczenia kryzonitybem właśnie dzieci z NF-2. Leczenie, które nawet jeżeli nie zapobieże powstawaniu guzów, to powinno w znaczący sposób ograniczyć ich złożoną niepełnosprawność i przywrócić je społeczeństwu.

Badaniem objęcie będą pacjenci pacjenci w wieku 4-15 lat, z potwierdzoną nerwiakowłókniakowatością typu 2. (NF-2). Objęci zostaną opieką przez okres 15 miesięcy, w trakcie których przyjmować będą lek (dawkowanie codzienne) oraz poddawani będą comiesięcznie badaniom kontrolnym, oceniającym bezpieczeństwo terapii. Dodatkowo pacjenci objęci będą także badaniem okulistycznym. Celem realizowanego badania  klinicznego jest ocena skuteczności terapii kryzotynibem skutkująca przynajmniej zatrzymaniem dynamiki wzrostu guza lub wielu guzów tak centralnego, jak i obwodowego układu nerwowego.

Za realizację badania odpowiedzialny jest zespół lekarzy pod kierownictwem głównego badacza – dr Marka Karwackiego, specjalisty w zakresie pediatrii (II st.) oraz hematologii i onkologii dziecięcej z doktoratem w zakresie genetyki klinicznej, pracownikiem Uniwersyteckiego Centrum Klinicznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii.

Celem badania klinicznego jest ocena bezpieczeństwa i skuteczność leczenia empagliflozyną u chorych na GSD 1b. Glikogenoza typu Ib  jest chorobą ultrarzadką, wrodzoną, dziedziczoną w sposób autosomalny i recesywny. Objawia się między innymi ciężką hipoglikemią, hepatomegalią i ciężką neutropenią z upośledzeniem funkcji neutrofili, czego skutkiem są nawracające poważne, czasem zagrażające życiu zakażenia bakteryjne i grzybicze oraz nieswoiste zapalenie jelit. W leczeniu neutropenii u pacjentów z GSD Ib stosuje się filgrastim, lek zwiększający liczbę neutrofili, ale nie poprawiający ich funkcji w tej grupie chorych, który podaje się w iniekcji podskórnej, zwykle codziennie. Część pacjentów nie odpowiada na leczenie filgrastimem, u wszystkich mimo leczenia utrzymują się nawracające infekcje. Leczenie preparatem u większości pacjentów powoduje powikłania pod postacią splenomegalii, czasem z towarzyszącym hipersplenizmem, przerostu dziąseł, a odległym powikłaniem wieloletniego leczenia filgrastimem mogą być ostra białaczka mieloblastyczna i zespół mielodysplastyczny.

Badanie ma charakter otwarty. Grupę badaną będą stanowić pacjenci pediatryczni i dorośli z rozpoznaną biochemicznie i/lub molekularnie glikogenozą Ib i neutropenią.

Badanie realizowane jest w dwóch ośrodkach klinicznych w Polsce: w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie (IPCZD) oraz w Warszawskim Uniwersytecie Medycznym (WUM).

Projekt realizowany w okresie od  01.10.2020 r. do  31.03.2025 r

Celem projektu jest przeprowadzenie niekomercyjnego klinicznego badania bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego terapii zaawansowanej, w którym substancję czynną stanowią allogeniczne komórki mezenchymalne pozyskiwane z tkanki tłuszczowej (ATMP-ASC), w leczeniu ZSC. Badanie jest oparte o wstępne wyniki uzyskane przez Zespół Laboratorium Badawczego - Banku Komórek Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM, w ramach pilotażowego eksperymentu leczniczego, gdzie podawano preparat tego typu w otwartej, tj. niezaślepionej obserwacji bez randomizacji. W badaniu weźmie udział stu pięciu pacjentów w wieku >18 roku życia, u których zdiagnozowano niezakażony, neuropatyczny zespół stopy cukrzycowej.

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu 2020/ABM/04/00002-00

Research "Polish Chimeric Antigen Receptor T-cell Network, Project number 2020/ABM/04/00002-00, financed by the Medical Agency, Poland, from the state budget funds

Celem Projektu jest opracowanie praktycznie od zera polskiego leku CAR-T o podobnej skuteczności do obecnie istniejących, a przy tym w znacznie korzystniejszej cenie. W tym celu opracowane zostaną innowacyjne rozwiązania, które po fazie przedklinicznej zostaną podane weryfikacji w trakcie wieloośrodkowego badania klinicznego. Co istotne – proces wytwarzania komórek CAR T będzie miał miejsce w Polsce w dedykowanym temu laboratorium w standardzie GMP, którego powstanie będzie możliwe również dzięki dotacji ABM.  

Cele szczegółowe to:

1. optymalizacja terapii w oparciu o badania i produkcję w Polsce,
2. opracowanie CAR T-cells w nowych wskazaniach,
3. zwiększenie dostępności dzięki ograniczeniu kosztów produktu i stworzeniu sieci kompetentnych ośrodków,
4. stworzenie nowoczesnej bazy naukowej i klinicznej do rozwoju tej terapii.

Optymalizacja terapii opiera się na założeniu, że wczesne pobieranie, dzięki ograniczeniu ekspozycji limfocytów na chemioterapię, może przyczynić się do lepszej jakości produktu. Wykonalność tej strategii będzie przedmiotem badania pilotowego (CAR-NET-1) z wykorzystaniem produktu komercyjnego. Limfocyty będą pobierane po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia, a wykorzystane jedynie u chorych, którzy nie uzyskają całkowitej remisji po zastosowaniu drugiej linii. Planuje się leczenie CAR-T u 40 spośród ok. 60 chorych na agresywne chłoniaki z komórek B (B-NHL) oraz ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), włączonych do badania w latach 2022-2023.

W dalszej kolejności badaniom klinicznym poddane zostaną autorskie rozwiązania badaczy Konsorcjum CAR-NET:

a) z wykorzystaniem  nanoprzeciwciał (VHH), co może przyczynić się do zwiększenia efektywności transdukcji, składania, swoistości i, co za tym idzie, skuteczności terapii. Ich zastosowanie będzie przedmiotem badania I/II fazy (CAR-NET-2) celem ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki, a w fazie rozszerzonej - bezpieczeństwa i skuteczności u chorych na agresywne B-NHL. W tej fazie zostanie zastosowana strategia „wyprzedającego” pobierania limfocytów. Planuje się zastosowanie leczenia u 110 spośród ok. 160 chorych włączonych do badania w latach 2024-2025.

b) CAR T-cells o swoistości anty-CD19/CD22 z mechanizmem farmakologicznego „wyłączania” i „włączania”. Początkowo tylko stymulacja anty-CD19 będzie aktywna. W przypadku oporności/wznowy lub nadmiernej toksyczności nastąpi jej wyciszenie i włączenie stymulacji anty-CD22. Zakłada się większą skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii w porównaniu z dostępnymi obecnie CAR T-cells. Będzie to przedmiotem badania I fazy (CAR-NET-3) z ustaleniem maksymalnej tolerowanej dawki. Planuje się włączenie 30 chorych na ALL w latach 2024-2025.

Badaniom klinicznym będzie towarzyszył szereg badań translacyjnych ukierunkowanych na ocenę ekspansji CAR T-cells in vivo, mechanizmów wyczerpania limfocytów, innych mechanizmów oporności.

Równolegle trwać będą badania przedkliniczne na liniach komórkowych i w modelach zwierzęcych dotyczące zastosowania CAR T-cells we wskazaniach alternatywnych: jak np.  nowotwory lite (m. in. glejaka wielopostaciowego) oraz u  chorych na nefropatię IgA (choroba autoimmunologiczna).

Wśród partnerów znalazły się: Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Świętokrzyskie Centrum Onkologii oraz Uniwersytet Medyczny w Łodzi.

Inicjatorem Projektu, a docelowo koordynatorem Badania Klinicznego (Głównym Badaczem) jest prof. dr hab. Sebastian Giebel - Kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii gliwickiego oddziału Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego.

Obecnie terapie CAR-T są traktowane jako przełomowe strategie, w których do komórek układu odpornościowego (np. limfocytów T) izolowanych od pacjenta z nowotworem wprowadza się w laboratorium materiał genetyczny dla bardzo finezyjnych syntetycznych białek, nazywanych chimerowymi receptorami antygenowymi (CAR) i następnie takie modyfikowane limfocyty podaje się do krwi pacjenta. Białka CAR są tak zaprojektowane, aby na powierzchni komórki docelowej rozpoznać konkretne białko (np. cząsteczkę CD19), a następnie aktywować limfocyt T do zabicia tej komórki docelowej. W ten sposób możemy precyzyjnie usunąć z organizmu konkretny typ komórek, np. komórki tych białaczek lub chłoniaków, które mają na swojej powierzchni cząsteczkę CD19. Oznacza to, że pacjenci z takimi chorobami mogą potencjalnie być kwalifikowani do terapii CAR-T. W praktyce jednak terapie CAR-T stosowane są dopiero, jeśli zawiodą wszystkie pozostałe metody terapeutyczne (np. chemioterapia lub inne rodzaje immunoterapii) w tych nowotworach. Przyczyną jest znaczna cena i złożoność produkcji terapii CAR-T.

Wieloośrodkowe otwarte badanie zastosowania terapii celowanej u pacjentów w grupie pediatrycznej od ukończenia 3 roku życia do ukończenia 18 roku życia z rozpoznaniem rozlanego naciekającego glejaka mostu (diffuse intrinsic pontine glioma- DIPG) w oparciu o wyniki badań genetycznych (Gen)- DIPGen. Rozlane, naciekające glejaki mostu stanowią ok 8-10 % wszystkich nowotworów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u dzieci. Mimo, że w ostatnich dekadach dokonał się spektakularny postęp w leczeniu nowotworów wieku dziecięcego, nie dotyczy to DIPG, w którym środkowa całkowitego przeżycia waha się między 8 a 12 Miesięcy. Przyczynę tych niepowodzeń należy wiązać z lokalizacją guza, jego naciekającym charakterem w elokwentnych obszarach pnia mózgu, co uniemożliwia wykonanie doszczętnej resekcji guza. Ponadto, u około 80% pacjentów rozpoznaje się glejaki o wysokim stopniu złośliwości, co niewątpliwie wpływa negatywnie na przeżycie. Podstawą leczenia DIPG jest radioterapia. W licznych badaniach klinicznych nie wykazano znamiennej korzyści ze stosowania chemioterapii, pozostawiając napromienianie jako jedyną opcję leczniczą dla tych chorych.

Ponadto, z uwagi na stan neurologiczny pacjentów i ryzyko jego pogorszenia po interwencjach neurochirurgicznych, przy jednoczesnym braku wpływu uzyskanego wyniku badania patomorfologicznego guza na leczenie pacjenta i okres jego przeżycia, jeszcze do niedawna nie wykonywano rutynowo biopsji tego typu guzów. Stąd brak wszechstronnej wiedzy o molekularnych właściwościach tych nowotworów u dzieci. W ostatniej dekadzie rozwój badań molekularnych w nowotworach u ludzi przyczynił się do powstania nowych skutecznych terapii celowanych i poprawy wyników leczenia w wybranych nowotworach. Dlatego też, należy poszukiwać takich rozwiązań u dzieci z DIPG. Zidentyfikowanie biomarkerów, w tym zmian molekularnych różnicujących nowotwory o zbliżonych cechach histologicznych, markerów prognostycznych i rokowniczych oraz celów molekularnych pozwoli na postawienie prawidłowego rozpoznania, prognozowanie przebiegu choroby nowotworowej i optymalizację jej leczenia poprzez wprowadzenie terapii celowanych. W rezultacie oczekuje się poprawy wyników leczenia w tej grupie chorych.

Projekt zakłada przeprowadzenie ujednoliconego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u około 100 dzieci z DIPG.

U każdego pacjenta włączonego do projektu zostaną wykonane badania obrazowe rezonansem magnetycznym, a następnie biopsja guza w celu ustalenia rozpoznania histopatologicznego i identyfikacji istotnych markerów molekularnych.

Analiza molekularna przeprowadzona zostanie z wykorzystaniem technologii NGS (ang. Next Generation Sequencing) na poziomie DNA i RNA poprzez sekwencjonowanie całego eksomu (ang. Whole Exome Sequencing, WES) oraz z zastosowaniem paneli celowanych (identyfikacja fuzji genowych). Analizowany będzie zarówno materiał genetyczny z tkanki nowotworowej oraz referencyjny z limfocytów krwi obwodowej pacjenta. Badania będą prowadzone dwutorowo. W pierwszym etapie identyfikowane będą zmiany molekularne umożliwiające włączenie pacjentów do wytypowanych w projekcie grup terapeutycznych (załącznik nr 3). Celem drugiego etapu badań molekularnych będzie określenie pełnego profilu molekularnego DIPG oraz wskazania ewentualnych nowych, istotnych celów terapeutycznych.

Po biopsji pacjenci będą kwalifikowani do napromieniania według standardowego postępowania w DIPG.W trakcie radioterapii wszyscy pacjenci będą otrzymywać syrolimus. Badania prowadzone w National Cancer Institute wykazały, że Rapamycyna hamuje proliferację komórek różnych rodzajów ludzkich nowotworów w tym glejaków i obecnie prowadzone są badania z zastosowaniem tego produktu leczniczego w wybranych chorobach. Powyższe fakty uzasadniają włączenie syrolimusu do leczenia DIPG. Dalsze leczenie systemowe będzie ustalone w oparciu o stwierdzane cele molekularne z zastosowaniem produktów leczniczych zarejestrowanych w innych wskazaniach, a które w badaniach przedklinicznych lub klinicznych wykazują działanie hamujące rozwój glejaka (syrolimus vs syrolimus w połączeniu z trametynibem).

Projekt ma charakter innowacyjny, poznawczy i aplikacyjny.

W Polsce do chwili obecnej nie przeprowadzono regularnych badań molekularnych u dzieci z DIPG. Zaplanowana w projekcie liczba pacjentów zapewni wiarygodność wyników i przyczyni się do poszerzenia wiedzy w tym zakresie. Spodziewamy się, że wprowadzenie terapii celowanych przyczyni się do poprawy wyników leczenia w postaci wydłużenia przeżycia wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego, a także do poprawy jakości życia leczonych. Ocena pełnego profilu molekularnego może wskazać nowe cele terapeutyczne dla tej grupy pacjentów.

Celem badania RaRE-TS jest ustalenie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia rapamycyną lekoopornych napadów padaczkowych w stwardnieniu guzowatym (TSC).
Lek będzie podawany poza wskazaniami rejestracyjnymi; rapamycyna jest obecnie zarejestrowana w transplantologii; w TSC w ramach eksperymentów leczniczych podawano ja w przypadkach guzów narządowych, zmian skórnych oraz w nielicznych ośrodkach jako lek dodany do leków przeciwpadaczkowych.