Agencja Badań Medycznych

Zaproponowane badanie jest jednoośrodkowym, randomizowanym badaniem typu non-inferiority, którego celem jest wykazanie, że cytyzyna w przedłużonym dawkowaniu nie jest gorsza niż nikotynowa terapia zastepcza, która jest standardową, najlepiej przebadaną metodą farmakologicznego leczenia uzależnienia od nikotyny.

Celem badania jest zwiększenie prawdopodobieństwa wyleczenia i braku nawrotu infekcji Clostridioides difficile (dawniej Clostridium difficile) (zakażenie C. difficile; CDI) w ciągu pierwszych 12 tygodni po początkowym epizodzie zakażenia (wyleczenie globalne). Oczekiwane korzyści to uzyskanie globalnego wyleczenia w ramionach porównawczych w lepszym odsetku niż w ramieniu standardowego leczenia wankomycyną. Jest to odpowiedź na zalecenia ESCMID dotyczące przeprowadzenia dobrze zaprojektowanych badań porównujących kilka najczęściej stosowanych lub zachęcających interwencji, aby uzyskać kliniczną odpowiedź, co zastosować, co jest najskuteczniejsze i jakie leczenie ma najlepszy profil kosztowo-ekonomiczny, aby to było wskazówka dla lekarzy praktyków.

Celem niniejszego badania jest ocena skuteczności transplantacji mikrobioty jelitowej (ang. fecal microbiota transplantation, FMT), terapii probiotykowej poprzedzonej przedleczeniem oraz obecnego standardu postępowania w postaci diety stymulującej eubiozę (aktywny komparator w celu zwiększenia etyczności badania oraz szans spontanicznej dekolonizacji przy braku jakiejkolwiek aktywnej interwencji rekomendowanej przez Towarzystwa Naukowe) w dekolonizacji najbardziej istotnych klinicznie bakterii antybiotykoopornych (ARB) z przewodu pokarmowego skolonizowanych nimi pacjentów. Jest to odpowiedź na apel WHO dot. potrzeby zaadaptowania nowych strategii walki z antybiotykoopornością w celu zapobieżenia powstaniu nowej pandemii, która może wymazać dotychczasowe osiągnięcia cywilizacyjne. Niektórzy przewidują, że wkrótce, antybiotykooporność doprowadzi do większej ilości zgonów niż nowotwory (O’Neill, Review on Antimicrobial Resistance, 2014).

Cele pierwszorzędowe:

1. Określenie skuteczności leczenia wyrażonej odsetkiem pacjentów z całkowitą odpowiedzią hematologiczną (CHR).
2. Określenie bezpieczeństwa leczenia na podstawie odsetka pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (SAE).

Cele drugorzędowe:

1. Określenie częstości odpowiedzi hematologicznych
2. Określenie częstości odpowiedzi narządowych

Ocena jakości życia

Autologiczne limfocyty T modyfikowane genem kodującym chimeryczny receptor dla antygenu (limfocyty CAR T) stanowią jedną z najbardziej innowacyjnych terapii w medycynie. Należą do grupy produktów ATMP. W skrócie, od pacjenta z nowotworem pobiera się limfocyty, które w warunkach laboratorium klasy GMP transdukuje się za pomocą wektorów wirusowych konstruktem kodującym receptor odpowiedzialny za rozpoznawanie antygenu nowotworowego. Po podaniu choremu, zwalczają one aktywnie komórki nowotworowe z niespotykaną dotychczas skutecznością. Aktualnie, dostępne są komercyjnie 2 produkty międzynarodowych koncernów oparte na limfocytach CAR T skierowanych przeciwko antygenowi CD19, zarejestrowane do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej (B-OBL) u dzieci i młodych dorosłych oraz do leczenia chłoniaków. Niestety koszty leczenia komercyjnymi produktami wydają się przekraczać możliwości finansowe najbogatszych krajów.

Leczenie bywa związane z wysoką toksycznością, a ograniczenia rejestracyjne nie pozwalają na ich stosowanie w populacji dorosłych chorych na B-OBL. Cel: Celem projektu jest przeprowadzenie zaawansowanych prac badawczo-rozwojowych w zakresie niekomercyjnego badania klinicznego fazy I/II wieloośrodkowego, jednoramiennego z zastosowaniem produktu ATIMP – produkowanych w Polsce limfocytów CAR T antyCD19 do leczenia dorosłych chorych z oporną i nawrotową B-OBL) w kontekście czynników genetycznych nowotworu i pacjenta.

Populacja i metody: Badanie będzie prowadzone na grupie 20 dorosłych (wiek 18-65 lat) chorych z oporną lub nawrotową B-OBL (pierwotna oporność lub co najmniej 1 nawrót) zgodnie z opracowanymi kryteriami włączenia i wyłączenia. Wymagana będzie m.in. ekspresja antygenów CD19 na >90% komórek, dobry stan ogólny (ECOG <=2),wydolne narządy wewnętrzne. Dopuszczone będzie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, jeśli nie będzie jedyną lokalizacją choroby. Nie kwalifikowani będą m.in. chorzy ze współistniejącymi infekcjami, innym nowotworem, we wczesnym okresie po transplantacji komórek krwiotwórczych. Chorzy zostaną dokładnie monitorowani za pomocą standardowych metod, ale także oceny profilu cytokin oraz złożonych badań genetycznych (WES, RNASeq) w celu oceny korelacji ze skutecznością i toksycznością leczenia.

Interwencja: Od chorych, którzy przejdą pomyślnie fazę skriningu i zostaną włączeni do badania na drodze leukaferezy będą pobrane komórki jednojądrowe z krwi obwodowej. W laboratorium producenta będą one modyfikowane genetycznie licencjonowanym, innowacyjnym konstruktem CAR antyCD19. Po uwolnieniu produktu, pacjent otrzyma chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie wlew limfocytów CAR T. Przez pierwsze 15 dni będzie intensywnie monitorowany w warunkach szpitalnych, a następnie ambulatoryjnie.

Przebieg badania: Na pierwszym etapie projektu, w ramach przetargu wyłoniony zostanie polski producent CAR T, firma CRO jak również zakupiona będzie aparatura.

Protokół badania zostanie zgłoszony do Komisji Bioetycznej i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych. Badanie fazy I/II podzielono na 3 etapy. Pierwszy z nich odbywać się będzie w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym WUM i będzie mieć na celu precyzyjne monitorowanie bezpieczeństwa oraz procedur (5 chorych). W 2 etapie chorzy leczeni będą we wszystkich trzech instytucjach Partnerów (UCK WUM, Narodowy Instytut Onkologii i Instytut Hematologii i Transfuzjologii, po 3 chorych) do łącznej liczby 14 chorych. Po przeprowadzonej wstępnej analizie statystycznej skuteczności leczenia, nastąpi 3 etap badania, w trakcie którego po 2 chorych będzie leczonych w każdym z Ośrodków.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmować będą ocenę bezpieczeństwa oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Drugorzędowe punkty końcowe

dotyczyć będą czasu utrzymywania się odpowiedzi, PFS, OS, kinetyki limfocytów CAR T i cytokin. Ponadto uwzględniono eksploracyjne punkty końcowe opierające się na ocenie czynników genetycznych związanych z chorobą podstawową i układem immunologicznym pacjenta.

Podsumowanie: Zaproponowane badanie pozwoli na ocenę bezpieczeństwa i efektów leczenia dorosłych chorych na nawrotową/ oporną B-OBL za pomocą innowacyjnej terapii opartej na limfocytach CAR T. Do tej pory, efekty leczenia w tej grupie były wysoce niesatysfakcjonujące, a alternatywne terapie cechują się kosztem przekraczającym koszt produktu badanego. Podjęte będą działania mające ograniczyć toksyczność terapii oraz w przyszłości zoptymalizować dobór pacjentów na podstawie czynników genetycznych. Działania projektowe pozwolą także na wdrożenie na rynek polski produktu ATMP, wytwarzanego po raz pierwszy w Polsce. Projekt stanowi odpowiedź na potrzeby i cele sformułowane w Programie pn. NARODOWA STRATEGIA ONKOLOGICZNA na lata 2020-2030 m.in. poprawiając dostęp do innowacyjnych metod leczenia i stanowi bardzo ważne uzupełnienie procedur leczniczych dla osób, u których wyczerpano standardowe metody terapeutyczne.

Miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych jest często występującą chorobą cywilizacyjną z grup chorób sercowo-naczyniowych, która związana jest z wysoką chorobowością, śmiertelnością i znaczącym obniżeniem jakości życia pacjentów. Szacuje się, że obecnie około 202 milionów osób na świecie choruje na miażdżycę zarostową tętnic kończyn dolnych a u wielu z nich postęp choroby prowadzi do utraty kończyny. Częstość występowania choroby waha się w zależności od piśmiennictwa od 4.3% do 57% i zależy od przyjętych kryteriów oceny, wieku i czynników ryzyka w poszczególnych grupach społecznych. Zaawansowany wiek, płeć męska, współistniejąca cukrzyca i palenie tytoniu związane są ze znacznie większym ryzykiem zachorowalności. 

Obecnie, pierwszą linia leczenia są zabiegi wewnątrznaczyniowe albo chirurgiczny przeszczep omijający. Mimo, że powodzenie techniczne takiego leczenia jest stosunkowo wysokie, długotrwałe wyniki uratowania kończyny i wskaźniki przeżycia bez utraty kończyny już zadowalające nie są. Dotychczasowe próby stosowania terapii mezenchymalnymi komórkami macierzystymi nie wpłynęły znamiennie na odsetek uratowanych kończyn, ale były stosowane tylko u pacjentów, u których nie było już opcji do rewaskularyzacji. Wytworzenie nowego łożyska naczyniowego, czyli angiogeneza jest zawiłym, wieloczynnikowym procesem i mimo, że są możliwości wyhodowania wielu różnych komórek macierzystych, odpowiedzialnych za proces angiogenezy, od tworzących naczynia progenitorowych komórek śródbłonka (EPC), przez wspierające angiogenezę hemangio-perycyty (HPC), do stabilizujących naczynia mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC), nadal nie udaje się skutecznie i przewidywalnie zapoczątkować procesu angiogenezy w krytycznie niedokrwionych tkankach. Sugeruje się, że powodem może być:

1) wszczepienie komórek pojedynczych linii przy złożonym i niepoznanym w całości mechanizmie interakcji komórek i białek podczas angiogenezy, 2) anergia komórek dawcy występująca na skutek przewlekłego stanu zapalnego w uogólnionej miażdżycy, 3) wszczepienie komórek, które bez dostępu do krwi i substratów metabolicznych obumierają zanim rozpoczną proces angiogenezy, 4) wszczepienie komórek allogenicznych, które są w krótkim czasie odrzucane przez organizm gospodarza nie wywierając efektu terapeutycznego.

Jednocześnie, w ostatnim czasie pojawiło się szereg eksperymentalnych prac pokazujących wybitnie naczyniotwórczy wpływ leukocytarnej fibryny bogatopłytkowej (L-PRF) w inicjowaniu rozwoju nowych łożysk naczyniowych. L-PRF jest autologicznym produktem leczniczym, izolowanym bezpośrednio z krwi pacjenta poprzez odwirowanie trombocytów i leukocytów od krwinek czerwonych i zawieszeniu ich w żelu fibrynowym. Ten autologiczny produkt wykazuje właściwości indukujące angiogenezę, przyspieszające gojenie i modulujące odpowiedź immunologiczna.

Oczekuje się, że poza przywróceniem czasowej drożności naczynia, znacząco przyśpieszymy proces wtórnej angiogenezy w niedokrwionej kończynie i wytłumimy okołonaczyniową odpowiedź zapalną na sam zabieg rewaskularyzacyjny. Zakładamy, że w dużym stopniu przyczyni się to do uzyskania znamiennie dłuższego okresu bezobjawowego lub całkowicie bezobjawowego przebiegu choroby, co wtórnie zaowocuje wyższym odsetkiem uratowanych kończyn i prawdopodobnie obniżeniem śmiertelności w tej grupie chorych. Celem badania jest wypracowanie nowych metod interwencyjnych w leczeniu krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych z zastosowaniem produktu leczniczego jakim jest LPRF.

Ponad 25% pacjentów kierowanych na diagnostyczną koronarografię i przezskórną interwencję wieńcową (PCI) z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) cierpi na niezastawkowe migotanie przedsionków (AF). W tym konkretnym przypadku wyważenie między zapobieganiem zakrzepicy a ryzykiem krwawienia pozostaje trudne. Doustna antykoagulacja (OAC) zapobiega udarowi i zatorowości układowej, ale nie zapobiega zakrzepicy w stencie. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) zmniejsza częstość nawracających incydentów niedokrwiennych i zakrzepicy w stencie, ale jest mniej skuteczna w zmniejszaniu częstości występowania udarów sercowo-zatorowych związanych z AF. Powszechną praktyką wspieraną przez wytyczne jest łączenie wszystkich trzech leków (OAC, aspiryna i klopidogrel) w potrójnej terapii, ale to podejście pozostaje opinią ekspertów. Ponadto potrójna terapia wiąże się z wysokim rocznym ryzykiem (do 25%) poważnego krwawienia. Dlatego pilnie potrzebne są nowe strategie terapeutyczne, aby utrzymać skuteczność przy jednoczesnej poprawie bezpieczeństwa leczenia u chorych z AF i ACS poddawanych PCI. Stawiamy hipotezę, że podwójna terapia przeciwzakrzepowa, w tym zmniejszona dawka tikagreloru (grupa badana, n = 1115), nie jest gorsza pod względem ryzyka krwawienia i ochrony przed niedokrwieniem w porównaniu ze standardową potrójną terapią (grupa kontrolna, n = 1115) u chorych z AF i leczonych PCI z powodu ACS.

Czas trwania badania (ramy czasowe projektu od 2020-07-01 do 2026-06-30):

Badana populacja. Docelową populacją badania są pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat z AF niezwiązanym z zastawką, którzy przeszli udaną PCI z powodu ACS. AF może być napadowe, uporczywe lub trwałe, ale nie może być wtórne do odwracalnej choroby, takiej jak zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna, niedawny zabieg chirurgiczny, zapalenie osierdzia lub tyreotoksykoza. OZW może oznaczać zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawał serca bez STEMI (NSTEMI) lub niestabilną dławicę piersiową (UA).