Narodowe Centrum Nauki

Celem projektu są badania nad syntezą i określeniem struktury oraz właściwości chemicznych i biologicznych nowych, hybrydowych biomateriałów: kompozytów polimerowohydrożelowych do podwójnie celowanej terapii przerzutowego raka jelita grubego.
Głównym celem projektu jest otrzymanie zdyspergowanych w hydrożelu peptydowym polimerowych nanonośników substancji aktywnych stosowanych powszechnie w leczeniu raka jelita grubego. Materiały hybrydowe oparte na polimerach i peptydach, ze względu na ich wszechstronność, to obiecujące biomateriały mogące znaleźć zastosowanie we współczesnych terapiach przerzutowych postaci nowotworów. Matryce hydrożelowe zostaną przygotowane z wykorzystaniem kationowych peptydów o działaniu przeciwnowotworowym. Obecność aminokwasów hydrofobowych oraz ładunku dodatniego na powierzchni ich cząsteczek, umożliwia im samoorganizację w przestrzeni, co może być wykorzystane jako nowatorskie podejście w syntezie matryc hydrożelowych. Otrzymane w ramach projektu nanonośniki polimerowe, przed zdyspergowaniem w matrycy hydrożelowej, zostaną poddane dalszej modyfikacji powierzchni za pomocą kwasu foliowego i jego analogów, zwiększając tym samym skuteczność terapii celowanej. Skuteczność przeciwnowotworowa i efekt synergistyczny nowego systemu zostanie oceniona w badaniach in vitro. Na ostatnim etapie planujemy przeprowadzić wstępne badania in vivo na mysim modelu heteroprzeszczepu raka jelita grubego dla jednego z najbardziej obiecujących kompozytów polimerowo-hydrożelowych.
Mamy nadzieję, że badania prowadzone w ramach projektu znacząco przyczynią się do opracowania nowych metod leczenia przerzutowego raka jelita grubego.

Celem projektu jest ocena korelacji pomiędzy składem blaszki miażdżycowej, stężeniem biomarkerów aktywacji płytek krwi oraz niestabilności blaszki miażdżycowej, a siłami ścinającymi działającymi na naczynie. Dzięki analizie wymienionych wyżej procesów oraz wynikom badań obrazowych i laboratoryjnych będziemy w stanie lepiej zrozumieć procesy zachodzące w zwężonych naczyniach wieńcowych, których całkowite zamknięcie może w przyszłości spowodować zawał serca. Docelowy wynik realizacji projektu będzie pierwszą tak wszechstronną pracą skupioną na zrozumieniu mechanizmów molekularnych i biomechanicznych związanych z blaszką miażdżycową i aktywacją płytek krwi w zwężonej tętnicy, z zastosowaniem różnych metod obrazowania i technik komputerowego modelowania przepływu płynów. Uzyskane wyniki będą istotne dla realizacji kolejnych – zarówno laboratoryjnych jak i klinicznych – badań mających na celu poprawę diagnostyki i leczenia pacjentów ze zmianami w tętnicach wieńcowych, w celu zapobiegania zdarzeniom wieńcowym. Liczymy, że zgromadzone dane mogą przyczynić się do rozwoju modeli na bazie parametrów przepływu krwi w naczyniu, dzięki którym możliwe będzie przewidzenie ryzyka zdarzeń zakrzepowych, a także do przyszłych badań nad potencjalnymi terapiami przeciwpłytkowymi i przeciwzakrzepowymi dobieranymi w oparciu o ryzyko związane z oddziaływaniem sił ścinających na tętnicę wieńcową.

Celem niniejszego projektu jest dostarczenie dowodów naukowych na hamujące działanie polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych wobec IL-15. Badania wstępne pozwoliły wskazać dwa metabolity polifenoli wykazujące właściwości hamujące wobec aktywności IL-15. Podstawą wyboru związków do proponowanych badań będzie zastosowanie metod wspomaganych komputerowo. Pozwolą one wybrać spośród ogromnej grupy polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych związki o strukturze, która z dużym prawdopodobieństwem umożliwi wiązanie do receptora dla IL-15. Wskazane w ten sposób związki zostaną przetestowane na modelach komórkowych oraz zwierzęcych pod kątem ich aktywności biologicznej. Dzięki temu będziemy w stanie wyselekcjonować związki, które skutecznie hamują nadmierną aktywność IL-15.
Projekt poszerzy wiedzę i dostarczy nowych informacji na temat prawdopodobnych mechanizmów działania przeciwzapalnego, w szczególności możliwości hamowania aktywności IL-15 przez polifenole pokarmowe oraz ich metabolity jelitowe. Poszukiwanie inhibitorów IL-15 pośród polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych jest innowacyjnym podejściem prowadzącym do ustalenia bardziej sprecyzowanych wytycznych dietetycznych dla pacjentów cierpiących z powodu chorób autoimmunologicznych. Co więcej, uzyskane wyniki mogą posłużyć w przyszłości podczas projektowania małocząsteczkowych inhibitorów IL-15, jako potencjalnych leków przeznaczonych do leczenia chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym.

Wykazanie, że sulfoksyminy są wszechstronnymi zamiennikami drugorzędowych składników aminowych w wybranych MCR i że ich reakcje prowadzą do biologicznie istotnych typów rusztowań, które są niedostępne w inny sposób.
Cele tego multidyscyplinarnego projektu zostaną osiągnięte poprzez:
 1) znalezienie optymalnych warunków dla trzech najważniejszych MCR sulfoksymin: kondensacje Ugiego, Streckera i Kabachnika-Fieldsa umożliwiające silne wytwarzanie związków biologicznych przydatne rusztowania;
 2) zbadanie zakresów poszczególnych MCR sulfoksymin i stworzenie podejścia zorientowanego na różnorodność biblioteka, ze szczególnym uwzględnieniem produktów MCR o potencjalnym zastosowaniu jako elementy konstrukcyjne, sondy molekularne i badania przesiewowe związków pod kątem odkrywania leków i biologii chemicznej;
 3) utworzenie podzbioru analogów sulfoksyimino pochodzących z MCR związków bioaktywnych wobec różnych celów molekularnych i badanie ich w pierwotnych badaniach biologicznych in vitro testy.

Receptor histaminowy H4 (H4R), członek rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), jest coraz bardziej atrakcyjny cel narkotykowy. Odgrywa kluczową rolę w wielu szlakach komórkowych, podobnie jak wiele ligandów H4R badany pod kątem leczenia kilku chorób zapalnych, alergicznych i autoimmunologicznych, a także dla działanie przeciwbólowe, nie przekłada się to jednak na leczenie. Ligandy w H4R są nadal testowane przedklinicznie oraz w badaniach klinicznych chorób zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zapalenia skóry, i łuszczycy [1]. Ostatnio agoniści H4R byli wykorzystywani do badania ich wpływu również na progresję nowotworu wielu różnych typów raka [2]. Ponieważ GPCR przekazują sygnał aktywacyjny zarówno przez białko G, jak i arestynę, tak jest bardzo ważne jest odkrycie, które ścieżki odpowiadają za jakie efekty. W projekcie proponujemy zbadać różne obszary w strukturze H4R, aby dowiedzieć się, czy nadają się do uzyskania sygnalizacji zniekształconej, tj. blokującej lub aktywującej określone ścieżki sygnalizacyjne. Proponuje się zbadanie allosterycznych oraz allosteryczno-ortosterycznych ligandów bitopowych do uzyskania zwiększonego powinowactwa i selektywności w stosunku do H4R. Sprzężenie allosteryczno-ortosteryczne również będzie zbadano, aby wyjaśnić, w jaki sposób uzyskuje się sygnalizację preferencyjną.

Badania w projekcie doprowadzą do opracowania lepszej strategii mobilizacji i naprowadzania komórek macierzystych, a także również bardziej efektywnych protokołów ekspansji ex vivo HSPCs

Cel 1. Wyjaśnienie roli sygnalizacji receptorów eATP-P2X w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na biologicznym wpływie trzech wysoko wyrażonych receptorów P2X, P2X1, P2X4 i P2X7, na handel i proliferację HSPCs. trafficking i proliferację HSPCs.

Cel 2. Zbadanie roli receptorów eAdo-P1 w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na dwóch wysoko wyrażonych receptorach P1 dla Ado na HSPCs A2A i A2B i zbada mechanizm działania eAdo, który negatywnie reguluje wpływ eATP na HSPCs.

Cel 3. Projekt rzuci nowe światło na przeciwstawne działania sygnalizacji eATP-P2X i eAdo-P1 w regulacji metabolizmu i ekspansji HSPCs.