Narodowe Centrum Nauki

Celem niniejszego projektu jest dostarczenie dowodów naukowych na hamujące działanie polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych wobec IL-15. Badania wstępne pozwoliły wskazać dwa metabolity polifenoli wykazujące właściwości hamujące wobec aktywności IL-15. Podstawą wyboru związków do proponowanych badań będzie zastosowanie metod wspomaganych komputerowo. Pozwolą one wybrać spośród ogromnej grupy polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych związki o strukturze, która z dużym prawdopodobieństwem umożliwi wiązanie do receptora dla IL-15. Wskazane w ten sposób związki zostaną przetestowane na modelach komórkowych oraz zwierzęcych pod kątem ich aktywności biologicznej. Dzięki temu będziemy w stanie wyselekcjonować związki, które skutecznie hamują nadmierną aktywność IL-15.
Projekt poszerzy wiedzę i dostarczy nowych informacji na temat prawdopodobnych mechanizmów działania przeciwzapalnego, w szczególności możliwości hamowania aktywności IL-15 przez polifenole pokarmowe oraz ich metabolity jelitowe. Poszukiwanie inhibitorów IL-15 pośród polifenoli pokarmowych i ich metabolitów jelitowych jest innowacyjnym podejściem prowadzącym do ustalenia bardziej sprecyzowanych wytycznych dietetycznych dla pacjentów cierpiących z powodu chorób autoimmunologicznych. Co więcej, uzyskane wyniki mogą posłużyć w przyszłości podczas projektowania małocząsteczkowych inhibitorów IL-15, jako potencjalnych leków przeznaczonych do leczenia chorób o podłożu zapalnym i autoimmunologicznym.

Wykazanie, że sulfoksyminy są wszechstronnymi zamiennikami drugorzędowych składników aminowych w wybranych MCR i że ich reakcje prowadzą do biologicznie istotnych typów rusztowań, które są niedostępne w inny sposób.
Cele tego multidyscyplinarnego projektu zostaną osiągnięte poprzez:
 1) znalezienie optymalnych warunków dla trzech najważniejszych MCR sulfoksymin: kondensacje Ugiego, Streckera i Kabachnika-Fieldsa umożliwiające silne wytwarzanie związków biologicznych przydatne rusztowania;
 2) zbadanie zakresów poszczególnych MCR sulfoksymin i stworzenie podejścia zorientowanego na różnorodność biblioteka, ze szczególnym uwzględnieniem produktów MCR o potencjalnym zastosowaniu jako elementy konstrukcyjne, sondy molekularne i badania przesiewowe związków pod kątem odkrywania leków i biologii chemicznej;
 3) utworzenie podzbioru analogów sulfoksyimino pochodzących z MCR związków bioaktywnych wobec różnych celów molekularnych i badanie ich w pierwotnych badaniach biologicznych in vitro testy.

Receptor histaminowy H4 (H4R), członek rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), jest coraz bardziej atrakcyjny cel narkotykowy. Odgrywa kluczową rolę w wielu szlakach komórkowych, podobnie jak wiele ligandów H4R badany pod kątem leczenia kilku chorób zapalnych, alergicznych i autoimmunologicznych, a także dla działanie przeciwbólowe, nie przekłada się to jednak na leczenie. Ligandy w H4R są nadal testowane przedklinicznie oraz w badaniach klinicznych chorób zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zapalenia skóry, i łuszczycy [1]. Ostatnio agoniści H4R byli wykorzystywani do badania ich wpływu również na progresję nowotworu wielu różnych typów raka [2]. Ponieważ GPCR przekazują sygnał aktywacyjny zarówno przez białko G, jak i arestynę, tak jest bardzo ważne jest odkrycie, które ścieżki odpowiadają za jakie efekty. W projekcie proponujemy zbadać różne obszary w strukturze H4R, aby dowiedzieć się, czy nadają się do uzyskania sygnalizacji zniekształconej, tj. blokującej lub aktywującej określone ścieżki sygnalizacyjne. Proponuje się zbadanie allosterycznych oraz allosteryczno-ortosterycznych ligandów bitopowych do uzyskania zwiększonego powinowactwa i selektywności w stosunku do H4R. Sprzężenie allosteryczno-ortosteryczne również będzie zbadano, aby wyjaśnić, w jaki sposób uzyskuje się sygnalizację preferencyjną.

Badania w projekcie doprowadzą do opracowania lepszej strategii mobilizacji i naprowadzania komórek macierzystych, a także również bardziej efektywnych protokołów ekspansji ex vivo HSPCs

Cel 1. Wyjaśnienie roli sygnalizacji receptorów eATP-P2X w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na biologicznym wpływie trzech wysoko wyrażonych receptorów P2X, P2X1, P2X4 i P2X7, na handel i proliferację HSPCs. trafficking i proliferację HSPCs.

Cel 2. Zbadanie roli receptorów eAdo-P1 w regulacji biologii HSPCs. Projekt skupia się na dwóch wysoko wyrażonych receptorach P1 dla Ado na HSPCs A2A i A2B i zbada mechanizm działania eAdo, który negatywnie reguluje wpływ eATP na HSPCs.

Cel 3. Projekt rzuci nowe światło na przeciwstawne działania sygnalizacji eATP-P2X i eAdo-P1 w regulacji metabolizmu i ekspansji HSPCs.