Otrzymywanie nowych pochodnych hydroksykumaryn o potencjalnej aktywności wobec receptorów serotoninergicznych.

Projekt zakłada otrzymanie serii nowych związków chemicznych, pochodnych hydroksykumaryn, o wysokim powinowactwie do receptorów serotoninergicznych i transportera serotoniny. Związki zaprojektowano w oparciu o przegląd literaturowy i przy użyciu metod modelowania molekularnego. Struktury związków zostały zaplanowane w oparciu o dotychczasowe badania w których otrzymano pilotażowe serie arylopiperazynylopropoksylowych i butoksylowych pochodnych 8- acetylo-7-hydrosky-4-metylokumaryny, określono ich profil działania i powinowactwo do niektórych receptorów serotoninergicznych. Wstępne wyniki są optymistyczne i zachęcają do dalszych badań. Ustalono, że wprowadzenie grupy acetylowej w pozycję 8 pierścienia kumaryny przyczyniło się do znacznego wzrostu powinowactwa do receptora 5-HT1A ( Ki= 89,2 nM dla związku bez grupy acetylowej do Ki=0,8 nM dla 8- acetylo-7-{4-[4-(3-metoksyfenylo)-1 -piperazynylo]butoksy}-4-metylokumaryny). Ponadto, dzięki dokowaniu molekularnemu ustalono, że związki tego typu są stabilizowane w kieszeni receptora głownie przez wiązanie wodorowe między Ser190 i grupą acetylową kumaryny. Wiązanie to było już wcześniej opisywane jako ważne w wiązaniu ligandów (innych niż kumarynowe) do receptora 5-HT1A. Znaczenie ma także podstawienie pozycji 4 w pierścieniu kumaryny grupą metylową oraz oczywiście dobór odpowiedniego łącznika i pochodnych arylopiperazyny zawierających podstawniki w pozycji orto lub orto/meta pierścienia fenylowego. Opierając się na powyższych danych zdecydowałam się na syntezę nowych arylopiperazynylowych pochodnych hydroksykumaryn z zastosowaniem trój/cztero/piecio i sześciowęglowego linkera oraz szeregu amin. Syntezy organiczna bazuje na pewnych i sprawdzonych reakcjach chemicznych. Związki, zaplanowane, w ramach projektu, będą otrzymane w wyniku kilkuetapowych syntez organicznych, w większości z zastosowaniem reaktora mikrofalowego. Pochodne będą oczyszczane metodami krystalizacji bądź chromatografii kolumnowej, a ich struktury potwierdzone za pomocą widm 'H NMR, l3C NMR, MS, oraz metodami krystalograficznymi dla wybranych cząsteczek.
Podstawowym rezultatem przedstawionego projektu będzie otrzymanie oczyszczenie i potwierdzenie struktur zaplanowanych związków chemicznych o spodziewanej aktywności farmakologicznej. Rezultaty zostaną opublikowane w międzynarodowych czasopismach. Przewidujemy otrzymanie arylopiperazynylowych pochodnych 8-acetylo-7-hydrosky-4-metylokumaryny i 6-acetyIo-5-hydroksy-4,7-dimetylokumaryny, zawierających grupę acetylową w pozycji orto względem grupy hydroksylowej w kumarynie. Arylopiperazynylowe pochodne 5-hydroksykumaryny nigdy dotąd nie były opisane w literaturze naukowej, ani badane pod kątem powinowactwa do receptorów serotoninowych. Projekt pozwoli wzbogacić bibliotekę pochodnych kumaryn o nowe pochodne a uzyskane wyniki będą składały się na materiał rozprawy habilitacyjnej kierownika projektu. Ponieważ projekt wpisuje się w ramy chemii medycznej, konieczne będą badani a farmakologiczne (poza przedstawionym wnioskiem). Powinowactwo do receptorów serotoninergicznych i transportera serotoniny zostaną okrślone w oparciu o badania in vitro (w ramach współpracy naukowej z Katedrą Farmakobiologii Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Jagiellońskiego).