Synteza pochodnych pirydopirymidyny ligandów o podwójnej wiązalności do 5-HT1AR oraz SERT.

Celem projektu będzie synteza i określenie aktywności biologicznej nowych pochodnych pirydo [1,2-c] pirymidyny, związków o podwójnej wiązalności do 5-HT1AR oraz SERT. Wyniki badań biologicznych in vitro i in vivo pozwolą na ocenę wpływu dokonanych modyfikacji struktury związków na ich aktywność biologiczną. Przesłanką badań jest otrzymanie nowego antydepresanta III generacji z grupy SSRI + lub MTA (Multi Target Agents). Prowadzone badania nad obiema grupami (SSRI + , MTA) należą do wiodących kierunków badań chemii medycznej nad nowym lekiem przeciwdepresyjnym, a w przypadku poszukiwań w grupie MTA - do badań pionierskich. W realizacji celu badań wykorzystana będzie wiedza z zakresu chemii medycznej, fizykochemii, farmakokinetyki, farmakologii oraz badań in silico, którą dysponuje zespół realizujący projekt.
Realizacja celu badań projektu oparta będzie o następującą metodykę:
- zaprojektowanie struktur ligandów w oparciu o analogie strukturalne ze znanymi ligandami o wiązalności do 5-HT1AR lub SERT, modyfikacje struktur wiodących oraz wstępne wyniki modelowania molekularnego
- otrzymanie na drodze wieloetapowej syntezy chemicznej wyjściowych syntonów do otrzymania związków finalnych; synteza związków finalnych zaplanowanych w projekcie w pięciu niezależnych szeregach (planowana jest synteza ponad 60 nowych związków);
- przygotowanie próbek analitycznych do badań fizykochemicznych i biologicznych oraz ocena ich czystości (HPLC);
- potwierdzenie struktury chemicznej (metodami spektroskopii IR, NMR) i składu (analiza elementarna oraz spektrometria HRMS), prowadzona dla wszystkich związków finalnych;
- badanie in vitro powinowactwa do 5-HT1AR i SERT przy użyciu odpowiednich radioligandów (dla wszystkich związków finalnych);
- badania radioreceptorowe in vitro w poszerzonym profilu receptorowym (5-HT2A, 5-HT2c, 5-HT6, 5-HT7, α i D2) dla ligandów wykazujących najwyższe powinowactwo do jednego z celów molekularnych 5-HT1AR lub SERT,
- badanie in vivo aktywności funkcjonalnej wobec pre- i postsynaptycznych receptorów 5-HT1A (test indukowanej hipotermii u muszy i test LLR u szczurów);
- badanie trwałości w fazie I przejścia dla wybranych ligandów z obu szeregów (badanie ADME);
- badanie aktywności przeciwdepresyjnej dla związków wykazujących najwyższe wiązalności do 5-HT1AR i SERT oraz posiadających największą trwałość w fazie I przejścia (test Porsolta i test ruchliwości);
- badanie in silico dla ligandów obu szeregów (dokowanie molekularne, SAR);
- analiza SAR dla wszystkich przebadanych związków;
optymalizacja struktury w oparciu o analizę SAR, ADME oraz badania in silico, która może w istotny sposób wpłynąć na efektywne poszukiwanie struktury wiodącej w badaniach nad nowymi antydepresantami z grupy SSRI i lub MTA.
Prowadzona w ramach projektu synteza wniesie wkład w wiedzę z zakresu chemii medycznej związków heterocyklicznych wykazujących aktywnością biologiczną. Obiecujące wyniki wcześniejszych badań nad pochodnymi pirydo[1,2-c]pirymidyny wskazują na duże prawdopodobieństwo otrzymania ligandów o wysokim powinowactwie do 5-HT1AR oraz SERT, co może prowadzić do uzyskania skutecznego nowego leku przeciwdepresyjnego III-generacji z grupy SSRI. Natomiast planowane badania nad ligandami z grupy MTA mogą prowadzić do antydepresanta o nowym mechanizmie działania, skróconym okresie latencji i większej skuteczności w porównaniu z najczęściej stosowanymi w farmakoterapii depresji lekami Il-giej generacji z grupy SSRI. Wyniki badań biologicznych przewidzianych w projekcie pozwolą na wyznaczenie wpływu dokonanych modyfikacji struktury ligandów na wiązalność do 5-HT|AR i SERT, optymalizację struktury wiodącej prowadzącej do uzyskania nowych związków o aktywności przeciwdepresyjnej w grupie SSRH lub MTA.