NCN140
Przełom w immunoterapii nowotworów niedawno rozbudził nadzieję na leczenie trudnych nowotworów, takich jak glejak wielopostaciowy (GBM). Rzeczywiście, poczyniono znaczący postęp w adoptywnej terapii komórkowej (ACT) z wykorzystaniem komórek układu odpornościowego wyposażonych w chimeryczny receptor antygenowy (CAR), szczególnie w nowotworach hematologicznych. Jednak, z pewnymi wyjątkami, terapia oparta na CAR ma ograniczony wpływ na guzy lite z takich powodów, jak: immunosupresyjne mikrośrodowisko guza, heterogenność komórkowa w obrębie guza oraz rzadkość odpowiednich celów molekularnych.
Stawiamy hipotezę, że zastosowanie bramkowanego logicznie (indukowanego) CAR skierowanego przeciwko markerowi ekspresjonowanemu przez komórki nowotworowe i jednocześnie przeciwko wysoce immunosupresyjnemu mikrośrodowisku guza (TME) zwiększy eliminację raka. Poprzez celowanie w niewyłączne, wysoce ekspresjonowane markery nowotworowe, taka terapia mogłaby wyeliminować guz pomimo poziomu heterogenności komórkowej. Dodatkowo, umieszczając ten CAR w systemie bramek logicznych, zmniejszymy ryzyko jego toksyczności. Dlatego też nasze podejście uwzględnia wszystkie wyżej wymienione ograniczenia obecnej ACT opartej na CAR. Do naszych badań wybraliśmy GBM jako krytyczny przykład guza litego o nieskutecznych strategiach leczenia i wyjątkowo niskich wskaźnikach przeżycia (5-letnie całkowite przeżycie sięgające 7-20%). Co więcej, glejak wielopostaciowy charakteryzuje się wszystkimi wymienionymi powyżej cechami charakterystycznymi, które drastycznie zmniejszają skuteczność klasycznych terapii opartych na CAR.
Nadrzędnym celem naszych badań jest opracowanie i ocena nowatorskiego systemu w celu poprawy skuteczności i bezpieczeństwa terapii glejaka wielopostaciowego opartej na CAR. Proponujemy wykorzystanie komórek ekspresjonujących CAR, np. komórek niosących PD-L-CAR, do ukierunkowania zarówno na komórki nowotworowe, jak i TME, w indukowanym systemie ekspresji opartym na syntetycznym receptorze (synNotch). W tym celu planujemy wprowadzić konstrukty kodujące receptor synNotch rozpoznający markery specyficzne dla nowotworu oraz indukowalny CAR, który jednocześnie kieruje się w stronę nowotworu i TME, do komórek NK92 lub iNK
Podsumowując, biorąc pod uwagę dobrze udokumentowane znaczenie mikrośrodowiska w skuteczności immunoterapii GBM, uzasadnione jest poszukiwanie sposobów na zwiększenie jego efektywności w celu optymalizacji terapii. Biorąc pod uwagę zmienność ekspresji markerów nowotworowych wśród komórek nowotworowych i trudności w wyborze konkretnych celów terapeutycznych, nasz projekt ma na celu skoncentrowanie się na skonstruowaniu systemu indukowalnej ekspresji różnorodnych receptorów CAR, ukierunkowanych na antygeny obecne w komórkach nowotworowych i mikrośrodowisku. Wyniki naszego podejścia można ekstrapolować na inne cele, umożliwiając tym samym wdrożenie systemu w leczeniu innych nowotworów litych.