Zastosowanie limfocytów CAR-T antyCD19 w leczeniu dorosłych chorych na nawrotową i oporną ostrą białaczkę limfoblastyczną. Badanie kliniczne fazy I/II

Autologiczne limfocyty T modyfikowane genem kodującym chimeryczny receptor dla antygenu (limfocyty CAR T) stanowią jedną z najbardziej innowacyjnych terapii w medycynie. Należą do grupy produktów ATMP. W skrócie, od pacjenta z nowotworem pobiera się limfocyty, które w warunkach laboratorium klasy GMP transdukuje się za pomocą wektorów wirusowych konstruktem kodującym receptor odpowiedzialny za rozpoznawanie antygenu nowotworowego. Po podaniu choremu, zwalczają one aktywnie komórki nowotworowe z niespotykaną dotychczas skutecznością. Aktualnie, dostępne są komercyjnie 2 produkty międzynarodowych koncernów oparte na limfocytach CAR T skierowanych przeciwko antygenowi CD19, zarejestrowane do leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej (B-OBL) u dzieci i młodych dorosłych oraz do leczenia chłoniaków. Niestety koszty leczenia komercyjnymi produktami wydają się przekraczać możliwości finansowe najbogatszych krajów.

Leczenie bywa związane z wysoką toksycznością, a ograniczenia rejestracyjne nie pozwalają na ich stosowanie w populacji dorosłych chorych na B-OBL. Cel: Celem projektu jest przeprowadzenie zaawansowanych prac badawczo-rozwojowych w zakresie niekomercyjnego badania klinicznego fazy I/II wieloośrodkowego, jednoramiennego z zastosowaniem produktu ATIMP – produkowanych w Polsce limfocytów CAR T antyCD19 do leczenia dorosłych chorych z oporną i nawrotową B-OBL) w kontekście czynników genetycznych nowotworu i pacjenta.

Populacja i metody: Badanie będzie prowadzone na grupie 20 dorosłych (wiek 18-65 lat) chorych z oporną lub nawrotową B-OBL (pierwotna oporność lub co najmniej 1 nawrót) zgodnie z opracowanymi kryteriami włączenia i wyłączenia. Wymagana będzie m.in. ekspresja antygenów CD19 na >90% komórek, dobry stan ogólny (ECOG <=2),wydolne narządy wewnętrzne. Dopuszczone będzie zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, jeśli nie będzie jedyną lokalizacją choroby. Nie kwalifikowani będą m.in. chorzy ze współistniejącymi infekcjami, innym nowotworem, we wczesnym okresie po transplantacji komórek krwiotwórczych. Chorzy zostaną dokładnie monitorowani za pomocą standardowych metod, ale także oceny profilu cytokin oraz złożonych badań genetycznych (WES, RNASeq) w celu oceny korelacji ze skutecznością i toksycznością leczenia.

Interwencja: Od chorych, którzy przejdą pomyślnie fazę skriningu i zostaną włączeni do badania na drodze leukaferezy będą pobrane komórki jednojądrowe z krwi obwodowej. W laboratorium producenta będą one modyfikowane genetycznie licencjonowanym, innowacyjnym konstruktem CAR antyCD19. Po uwolnieniu produktu, pacjent otrzyma chemioterapię limfodeplecyjną, a następnie wlew limfocytów CAR T. Przez pierwsze 15 dni będzie intensywnie monitorowany w warunkach szpitalnych, a następnie ambulatoryjnie.

Przebieg badania: Na pierwszym etapie projektu, w ramach przetargu wyłoniony zostanie polski producent CAR T, firma CRO jak również zakupiona będzie aparatura.

Protokół badania zostanie zgłoszony do Komisji Bioetycznej i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych. Badanie fazy I/II podzielono na 3 etapy. Pierwszy z nich odbywać się będzie w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym WUM i będzie mieć na celu precyzyjne monitorowanie bezpieczeństwa oraz procedur (5 chorych). W 2 etapie chorzy leczeni będą we wszystkich trzech instytucjach Partnerów (UCK WUM, Narodowy Instytut Onkologii i Instytut Hematologii i Transfuzjologii, po 3 chorych) do łącznej liczby 14 chorych. Po przeprowadzonej wstępnej analizie statystycznej skuteczności leczenia, nastąpi 3 etap badania, w trakcie którego po 2 chorych będzie leczonych w każdym z Ośrodków.

Punkty końcowe: Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmować będą ocenę bezpieczeństwa oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Drugorzędowe punkty końcowe

dotyczyć będą czasu utrzymywania się odpowiedzi, PFS, OS, kinetyki limfocytów CAR T i cytokin. Ponadto uwzględniono eksploracyjne punkty końcowe opierające się na ocenie czynników genetycznych związanych z chorobą podstawową i układem immunologicznym pacjenta.

Podsumowanie: Zaproponowane badanie pozwoli na ocenę bezpieczeństwa i efektów leczenia dorosłych chorych na nawrotową/ oporną B-OBL za pomocą innowacyjnej terapii opartej na limfocytach CAR T. Do tej pory, efekty leczenia w tej grupie były wysoce niesatysfakcjonujące, a alternatywne terapie cechują się kosztem przekraczającym koszt produktu badanego. Podjęte będą działania mające ograniczyć toksyczność terapii oraz w przyszłości zoptymalizować dobór pacjentów na podstawie czynników genetycznych. Działania projektowe pozwolą także na wdrożenie na rynek polski produktu ATMP, wytwarzanego po raz pierwszy w Polsce. Projekt stanowi odpowiedź na potrzeby i cele sformułowane w Programie pn. NARODOWA STRATEGIA ONKOLOGICZNA na lata 2020-2030 m.in. poprawiając dostęp do innowacyjnych metod leczenia i stanowi bardzo ważne uzupełnienie procedur leczniczych dla osób, u których wyczerpano standardowe metody terapeutyczne.