Clinical effect and molecular mechanisms of action of s-adenosylmethionine (SAMe) in patients with primary sclerosing cholangitis (PSC)

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. Primary Sclerosing Cholangitis - PSC) to coraz częściej
rozpoznawana, przewlekła choroba wątroby, określana obecnie jako jedno z największych wyzwań współczesnej
hepatologii. W jej przebiegu, na skutek nie do końca poznanych mechanizmów, dochodzi do uszkodzenia przewodów
żółciowych. Chorobie towarzyszyć może szereg uciążliwych dolegliwości, między innymi przewlekłe zmęczenie,
uporczywy świąd skóry, nawracające, zagrażające sepsą epizody zapaleń dróg żółciowych. Schorzenie obarczone jest
znacznie zwiększonym ryzykiem agresywnego nowotworu jakim jest rak dróg żółciowych.
Aktualne możliwości leczenia farmakologicznego PSC są znacznie ograniczone. Skuteczność jedynego stosowanego
leku jakim jest kwas ursodeoksycholowy (UDCA) pozostaje kontrowersyjna.
S-adenozylometionina (SAMe) jest prekursorem dwóch bardzo ważnych szlaków metabolicznych (transmetylacji
i transsulfuracji) usprawniających eliminację z organizmu związków toksycznych. Produktem końcowym metabolizmu
SAMe jest glutation, jeden z kluczowych związków antyoksydacyjnych. Przewlekłe choroby wątroby prowadzą do
nabytego niedoboru SAMe co może w znaczny sposób pogłębić i tak już upośledzoną czynność wątroby. Niestety
w literaturze światowej brak jest dobrze zaplanowanych, randomizowanych badań z zastosowaniem SAMe
w chorobach cholestatycznych zatem preparat ten wciąż oczekuje na określenie swojego miejsca w terapii chorób
wątroby.
Nasze wcześniejsze badania wykazały addycyjny, korzystny efekt SAMe w połączeniu z UDCA w różnych modelach
eksperymentalnych cholestazy. W naszych ostatnich badaniach, w ramach grantu MAESTRO, przeprowadzonych u
pacjentów z inną chorobą cholestatyczną jaką jest pierwotne zapalenie dróg żółciowych (ang. Primary Biliary
Cholangitis – PBC) wykazaliśmy nie tylko poprawę parametrów biochemicznych funkcji wątroby, ale, co bardzo
istotne, znaczną poprawę jakości życia pacjentów. Nasze kolejne badania, również w ramach projektu MAESTRO
wykazały, że SAMe może również hamować produkcję autoprzeciwciał prowadzących do uszkodzenia dróg
żółciowych.
Projekt jest podzielony na dwie części: kliniczną i laboratoryjną.
W części klinicznej oceniony zostanie efekt leczenia SAMe w grupie 60 pacjentów ze stabilną PSC. Badanie będzie
randomizowane i będzie trwało 6 miesięcy. Preparat SAMe oraz placebo zostaną zakupione komercyjnie. Pacjenci będą
otrzymywali UDCA+SAMe lub UDCA+placebo przez okres 6 miesięcy. Analizie poddany zostanie wpływ SAMe na
parametry kliniczne, biochemiczne, serologiczne oraz wynik badania elastograficznego wątroby. Bardzo szczegółowo
przeanalizowane będą efekty terapii SAMe na jakość życia, która jest dość często znacznie upośledzona u pacjentów
z PSC. Jest to obszar o dużym znaczeniu, ale niestety od lat zaniedbany w kontekście chorób autoimmunologicznych
wątroby. Badanie jakości życia przeprowadzone zostanie z wykorzystaniem szeregu dobrze zweryfikowanych
kwestionariuszy, oceniających między innymi objawy przewlekłego zmęczenia, świądu skóry, depresji czy uczucia
niepokoju. To zagadnienie stanowi przedmiot naszego zainteresowania od wielu lat co jest potwierdzone licznymi
publikacjami naszego zespołu w okresie ostatnich lat. Wyniki badania pomogą w określeniu roli SAMe w leczeniu
PSC, a zatem mogą mieć bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną.
Celem część laboratoryjnej jest poszerzenie naszej wiedzy na temat mechanizmów hepatoprotekcyjnego działania
SAMe i będzie to kontynuacja naszych wcześniejszych badań, finansowanych między innymi z grantu NCN
MAESTRO. Przy zastosowaniu metod biochemicznych, molekularnych oraz tandemowej chromatografii cieczowej spektroskopii
masowej (LC-MS/MS) pogłębimy zakres naszej, wciąż niepełnej, wiedzy na temat antyoksydacyjnej roli
SAMe i jego potencjalnych działań protekcyjnych jako donora grupy sulfonowej i metylowej. Obie części projektu
mają charakter komplementarny i powinny w istotny sposób przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów
protekcyjnych w wątrobie.