Wpływ chemicznych modyfikacji cząsteczki urolityny A na jej metabolizm i aktywność biologiczną in vitro.

Wiedza na temat roli mikrobioty jelitowej w utrzymaniu homeostazy organizmu
człowieka w ostatnich latach zaczęła się dynamicznie rozwijać. Uważa się, że jej aktywność
ma kluczowe znaczenie dla zdrowia szczególnie poprzez wpływ na układ immunologiczny,
układ nerwowy oraz metabolizm substancji odżywczych i ksenobiotyków. Wyniki badań
dotyczących zmian w strukturze przyjmowanych doustnie związków pod wpływem mikrobioty
jelitowej spowodowały, że przy ocenie wpływu na organizm człowieka substancji
występujących w żywności oraz lekach obecnie niezbędne jest uwzględnianie aktywności
biologicznej metabolitów powstających w jelicie.
Jedną z grup związków podlegających istotnym zmianom strukturalnym pod wpływem
mikrobioty jelitowej są elagotanoidy, będące wielkocząsteczkowymi polifenolami, które
występują w wielu roślinnych surowcach leczniczych oraz są składnikami produktów
spożywczych tj. orzechów włoskich, migdałów, soku z granatu, malin, truskawek, czy
dojrzewającego w beczkach dębowych wina. Wiadomo jednak, że elagotanoidy ulegają
metabolizmowi pod wpływem mikrobioty jelitowej do urolityn, które w przeciwieństwie do
elagotanoidów są małocząsteczkowymi związkami o dobrze udokumentowanej
biodostępności, mogącymi osiągać wysokie stężenia we krwi, tkankach, kale oraz moczu.
Badania aktywności biologicznej in vitro przeprowadzone dla urolityn wykazały, że
szczególnie jeden metabolit, mianowicie urolityna A wykazuje silne właściwości
przeciwzapalne. Pomimo bardzo obiecujących wyników badań okazało się, że urolityna A
natychmiast po wchłonięciu w jelicie jest dezaktywowana pod wpływem metabolizmu
człowieka, przez co może wykazywać działanie przeciwzapalne jedynie miejscowo w jelicie,
ale nie na poziomie całego organizmu.
Celem projektu jest przeprowadzenie chemicznych modyfikacji urolityny A
prowadzących do powstania cząsteczki o zbliżonej aktywności hamującej stan zapalny, jednak
nie ulegającej szybkiemu metabolizmowi w organizmie. Pomyślna realizacja złożonego
projektu umożliwi bliższe spojrzenie na molekularne mechanizmy aktywności przeciwzapalnej
urolityny A i pozwoli wskazać elementy budowy cząsteczki warunkujące wpływ na konkretne
szlaki biochemiczne. Realizacja projektu doprowadzi do wyselekcjonowania takich modyfikacji
strukturalnych, które są stabilne, nietoksyczne, nie wpływają na aktywność, ale jednocześnie
zapobiegają szybkiej dezaktywacji. W dalszej perspektywie otrzymane wyniki mogą stanowić
podstawę do opracowania nowego leku wywodzącego się z obszaru leku pochodzenia
naturalnego; pierwszego leku bazującego na postbiotycznych metabolitach produkowanych
przez mikrobiotę jelitową człowieka.