Polish Chimeric Antigen Receptor T-cell Network

Badanie finansowane ze środków budżetu państwa od Agencji Badań Medycznych, numer Projektu 2020/ABM/04/00002-00

Research "Polish Chimeric Antigen Receptor T-cell Network, Project number 2020/ABM/04/00002-00, financed by the Medical Agency, Poland, from the state budget funds

Celem Projektu jest opracowanie praktycznie od zera polskiego leku CAR-T o podobnej skuteczności do obecnie istniejących, a przy tym w znacznie korzystniejszej cenie. W tym celu opracowane zostaną innowacyjne rozwiązania, które po fazie przedklinicznej zostaną podane weryfikacji w trakcie wieloośrodkowego badania klinicznego. Co istotne – proces wytwarzania komórek CAR T będzie miał miejsce w Polsce w dedykowanym temu laboratorium w standardzie GMP, którego powstanie będzie możliwe również dzięki dotacji ABM.  

Cele szczegółowe to:

1. optymalizacja terapii w oparciu o badania i produkcję w Polsce,
2. opracowanie CAR T-cells w nowych wskazaniach,
3. zwiększenie dostępności dzięki ograniczeniu kosztów produktu i stworzeniu sieci kompetentnych ośrodków,
4. stworzenie nowoczesnej bazy naukowej i klinicznej do rozwoju tej terapii.

Optymalizacja terapii opiera się na założeniu, że wczesne pobieranie, dzięki ograniczeniu ekspozycji limfocytów na chemioterapię, może przyczynić się do lepszej jakości produktu. Wykonalność tej strategii będzie przedmiotem badania pilotowego (CAR-NET-1) z wykorzystaniem produktu komercyjnego. Limfocyty będą pobierane po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia, a wykorzystane jedynie u chorych, którzy nie uzyskają całkowitej remisji po zastosowaniu drugiej linii. Planuje się leczenie CAR-T u 40 spośród ok. 60 chorych na agresywne chłoniaki z komórek B (B-NHL) oraz ostrą białaczkę limfoblastyczną (ALL), włączonych do badania w latach 2022-2023.

W dalszej kolejności badaniom klinicznym poddane zostaną autorskie rozwiązania badaczy Konsorcjum CAR-NET:

a) z wykorzystaniem  nanoprzeciwciał (VHH), co może przyczynić się do zwiększenia efektywności transdukcji, składania, swoistości i, co za tym idzie, skuteczności terapii. Ich zastosowanie będzie przedmiotem badania I/II fazy (CAR-NET-2) celem ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki, a w fazie rozszerzonej - bezpieczeństwa i skuteczności u chorych na agresywne B-NHL. W tej fazie zostanie zastosowana strategia „wyprzedającego” pobierania limfocytów. Planuje się zastosowanie leczenia u 110 spośród ok. 160 chorych włączonych do badania w latach 2024-2025.

b) CAR T-cells o swoistości anty-CD19/CD22 z mechanizmem farmakologicznego „wyłączania” i „włączania”. Początkowo tylko stymulacja anty-CD19 będzie aktywna. W przypadku oporności/wznowy lub nadmiernej toksyczności nastąpi jej wyciszenie i włączenie stymulacji anty-CD22. Zakłada się większą skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii w porównaniu z dostępnymi obecnie CAR T-cells. Będzie to przedmiotem badania I fazy (CAR-NET-3) z ustaleniem maksymalnej tolerowanej dawki. Planuje się włączenie 30 chorych na ALL w latach 2024-2025.

Badaniom klinicznym będzie towarzyszył szereg badań translacyjnych ukierunkowanych na ocenę ekspansji CAR T-cells in vivo, mechanizmów wyczerpania limfocytów, innych mechanizmów oporności.

Równolegle trwać będą badania przedkliniczne na liniach komórkowych i w modelach zwierzęcych dotyczące zastosowania CAR T-cells we wskazaniach alternatywnych: jak np.  nowotwory lite (m. in. glejaka wielopostaciowego) oraz u  chorych na nefropatię IgA (choroba autoimmunologiczna).

Wśród partnerów znalazły się: Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Szpital Uniwersytecki nr 1 im. dr. Antoniego Jurasza w Bydgoszczy, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Prof. Tadeusza Sokołowskiego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Świętokrzyskie Centrum Onkologii oraz Uniwersytet Medyczny w Łodzi.

Inicjatorem Projektu, a docelowo koordynatorem Badania Klinicznego (Głównym Badaczem) jest prof. dr hab. Sebastian Giebel - Kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii gliwickiego oddziału Narodowego Instytutu Onkologii – Państwowego Instytutu Badawczego.

Obecnie terapie CAR-T są traktowane jako przełomowe strategie, w których do komórek układu odpornościowego (np. limfocytów T) izolowanych od pacjenta z nowotworem wprowadza się w laboratorium materiał genetyczny dla bardzo finezyjnych syntetycznych białek, nazywanych chimerowymi receptorami antygenowymi (CAR) i następnie takie modyfikowane limfocyty podaje się do krwi pacjenta. Białka CAR są tak zaprojektowane, aby na powierzchni komórki docelowej rozpoznać konkretne białko (np. cząsteczkę CD19), a następnie aktywować limfocyt T do zabicia tej komórki docelowej. W ten sposób możemy precyzyjnie usunąć z organizmu konkretny typ komórek, np. komórki tych białaczek lub chłoniaków, które mają na swojej powierzchni cząsteczkę CD19. Oznacza to, że pacjenci z takimi chorobami mogą potencjalnie być kwalifikowani do terapii CAR-T. W praktyce jednak terapie CAR-T stosowane są dopiero, jeśli zawiodą wszystkie pozostałe metody terapeutyczne (np. chemioterapia lub inne rodzaje immunoterapii) w tych nowotworach. Przyczyną jest znaczna cena i złożoność produkcji terapii CAR-T.