Ligandy allosteryczne i allosteryczno-ortosteryczne (bitopic) receptora histaminowego H4 jako sposób na zwiększenie selektywności i własności stronniczych potencjalnych leków przeciwzapalnych i przeciwnowotworowych

Receptor histaminowy H4 (H4R), członek rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), jest coraz bardziej atrakcyjny cel narkotykowy. Odgrywa kluczową rolę w wielu szlakach komórkowych, podobnie jak wiele ligandów H4R badany pod kątem leczenia kilku chorób zapalnych, alergicznych i autoimmunologicznych, a także dla działanie przeciwbólowe, nie przekłada się to jednak na leczenie. Ligandy w H4R są nadal testowane przedklinicznie oraz w badaniach klinicznych chorób zapalnych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, zapalenia skóry, i łuszczycy [1]. Ostatnio agoniści H4R byli wykorzystywani do badania ich wpływu również na progresję nowotworu wielu różnych typów raka [2]. Ponieważ GPCR przekazują sygnał aktywacyjny zarówno przez białko G, jak i arestynę, tak jest bardzo ważne jest odkrycie, które ścieżki odpowiadają za jakie efekty. W projekcie proponujemy zbadać różne obszary w strukturze H4R, aby dowiedzieć się, czy nadają się do uzyskania sygnalizacji zniekształconej, tj. blokującej lub aktywującej określone ścieżki sygnalizacyjne. Proponuje się zbadanie allosterycznych oraz allosteryczno-ortosterycznych ligandów bitopowych do uzyskania zwiększonego powinowactwa i selektywności w stosunku do H4R. Sprzężenie allosteryczno-ortosteryczne również będzie zbadano, aby wyjaśnić, w jaki sposób uzyskuje się sygnalizację preferencyjną.